Muskeldystrophie infolge Anoctamin-5-Mutationen

Zusammenfassung

Rezessive Mutationen im Anoctamin-5 (ANO5)-Gen wurden vor kurzem bei Patienten mit Gliedergürtelmuskeldystrophie (LGMD Typ 2L) und bei Patienten mit distaler Myopathie vom Typ Miyoshi identifiziert. Wir beschreiben fünf deutsche Patienten mit Muskeldystrophien infolge von ANO5-Mutationen. Es erfolgte ein Screening der häufigen Mutation c.191dupA sowie der Mutationen c.1295C>G und p.R758C durch Sequenzierung der Exone 5, 13 und 20. Zum Nachweis neuer Mutationen wurde der gesamte kodierende Abschnitt des ANO5-Gens sequenziert. Phänotypisch wiesen 3 Patienten eine LGMD auf, ein Patient eine distale Myopathie vom Typ Miyoshi und die Schwester eines Patienten eine asymptomatische HyperCKämie. Das Manifestationsalter war 64, 38 und 40 Jahre bei den Patienten mit LGMD und 23 Jahre bei dem Patienten mit distaler Myopathie. Die 4 manifesten Patienten zeigten eine auffallend asymmetrische Muskelbeteiligung. Alle Patienten trugen zumindest auf einem Allel die Mutation c.191dupA. Zwei Patienten mit LGMD waren homozygot für diese Genveränderung. Der dritte LGMD-Patient und seine Schwester mit HyperCKämie waren compound heterozygot für die Mutationen c.191dupA und eine neue Mutation p.T548I. Der Patient mit distaler Myopathie wies auf dem zweiten Allel die Mutation p.R758C auf. Mutationen im ANO5-Gen scheinen eine relativ häufige Ursache einer Muskeldystrophie in Deutschland darzustellen. Eine sehr späte Erstmanifestation ist möglich und auch eine asymptomatische HyperCKämie kann vorkommen. Klinisch ist eine asymmetrische Manifestation typisch.

Summary

Recessive mutations in the anoctamin 5 (ANO5) gene have been recently identified in families with limb girdle muscular dystrophy (LGMD2L) and distal non-dysferlin Miyoshi myopathy. Anoctamin 5 is supposed to be a putative calcium-activated chloride channel. We report five German patients (four index patients) with muscle dystrophy due to mutations in the ANO5 gene. Sequencing of the ANO5 exons 5, 13 and 20 was performed to screen for a common c.191dupA mutation and two other reported mutations (c.1295C>G and p.R758C). The whole coding region of the ANO5 gene was sequenced to identify new mutations. Phenotypically, three patients showed LGMD and one patient Miyoshi type distal myopathy. One sibling had asymptomatic hyperCKemia. The age at onset was 64, 38 and 40 years in patients with LGMD and 23 years in the patient with distal myopathy. The four symptomatic patients showed remarkable asymmetric muscle involvement. There was marked CK elevation (11 to 30 times). Electron microscopy showed multifocal gaps in the sarcolemmal membrane. All patients harboured the common c.191dupA mutation in at least one allele. Two patients with LGMD were homozygous and the third patient and his asymptomatic sister were compound heterozygous for the c.191dupA mutation and a novel p.T548I mutation. The patient with distal myopathy harboured the p.R758C mutation in the second allele. Mutations in the ANO5 gene seem to be a relatively common cause of muscular dystrophy in Germany. Cases with late onset or asymptomatic hyperCKemia can occur. Clinically, asymmetric manifestation is typical.