Faktor-XII-Mangel, APC-Resistenz, Hyperhomocysteinämie und von-Willebrand-Erkrankung Typ 1 in einer Familie

Zusammenfassung

Eine junge Frau mit verstärkten Regelblutungen und länger anhaltenden Blutungen aus nur geringgradigen Verletzungen wurde untersucht, wobei eine sehr stark verlängerte PTT ( >200 s) auffiel. Die Messung der Faktor-XII-Aktivität ergab mit weniger als 2% einen hochgradigen Mangel. Die angegebenen Blutungssymptome sind jedoch auf eine gleichzeitig bestehende von-Willebrand-Erkrankung Typ 1 zurückzuführen. Zusätzlich waren die APC-Resistenz pathologisch und die Homocysteinkonzentration im Plasma der Patientin erhöht. Auf genomischer Ebene konnten die Mutationen G1691:A im Faktor-V-Gen und C677:T im Methylentetrahydrofolatreduktase(MTHFR)-Gen heterozygot nachgewiesen werden. Die Analyse des Faktor-XII-Gens ergab eine Punktmutation in der Promotorregion (G:C-Transversion, nt–8), die auch im Faktor-XII-Gen des Vaters nachzuweisen ist. Die niedrige Faktor-XII-Aktivität bei der jungen Frau deutet auf die Anwesenheit einer 2. Mutation hin (Compound-Heterozygotie), die sie von ihrer Mutter geerbt haben muß. Diese 2. Mutation ist bis jetzt nicht gefunden worden. Die 15jährige Schwester der Patientin berichtet ebenfalls über verstärkte Regelblutungen. Die Gerinnungsanalyse ergab eine verminderte Faktor-XII-Aktivität und eine von-Willebrand-Erkrankung Typ 1. Die verminderte Faktor-XII-Aktivität ist mit dem heterozygoten Status für diesen Defekt vereinbar. Die erhöht gefundene Resistenz gegenüber APC konnte durch den Nachweis der Mutation G 1691 A im Faktor-V-Gen in heterozygoter Form bestätigt werden. Mutter und Vater der Schwestern sind für den Faktor-XII-Mangel und die Mutation im MTHFR-Gen heterozygot. Bei der Mutter besteht Homozygotie für die Mutation im Faktor-V-Gen (1691 AA). Alle untersuchten Familienmitglieder zeigten erhöhte D-Dimer-Konzentrationen im Plasma.

Diskussion: Mit diesem Fallbericht soll auf die Bedeutung der Menorrhagie als häufiges Symptom einer von-Willebrand-Erkrankung hingewiesen werden. Da zusätzlich Risikofaktoren für eine Thrombophilie bestehen, wird auf die Probleme, die den Patientinnen aus der Anwendung oraler Kontrazeptiva entstehen können, ebenso hingewiesen wie auf mögliche Komplikationen im Verlauf einer Schwangerschaft.

Summary

A young woman presenting with marked menstrual blood loss and prolonged bleeding after only minimal injuries was investigated. Because of an extremely prolonged PTT (more than 200 s) we measured the factor XII activity and found a severe deficiency. The bleeding symptoms however could be ascribed to the existence of von Willebrands disease type 1. In addition, the patient had an elevated resistance against activated protein C (APC-resistance) and a moderately elevated concentration of homocysteine in her blood plasma. At the genomic level we found heterozygosity for the factor V mutation G 1691 A and the mutation C 677 T in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)-gene. The analysis of the factor XII gene revealed the existence of a point mutation in the promoter region (G→C transversion, nt–8). The same mutation could be found in the paternal factor XII gene. The low factor XII activity in the woman seems to be the result of a second mutation originating from the maternal factor XII gene (compound heterozygosity). However, this second mutation could not be found up to now. In the sister of the women, a 15 year old girl, there is also a marked menstrual blood loss. The coagulation analysis revealed reduced activities of the factor XII and also von Willebrands disease type 1. The reduced factor XII activity seems to be compatible with the heterozygous state of factor XII deficiency. In the girl there was also an increased APC resistance, corresponding with heterozygosity for the factor V mutation G 1691 A. Mother and father are heterozygous for the factor XII deficiency and the mutation C 677 T in the MTHFR gene. In the mother homozygosity for the mutation in the factor V gene (1691 AA) could be found. All family members investigated exhibited elevated D-dimer concentrations in the plasma.

Discussion: It is the aim of this report to give attention to menorrhagias as predominant features of von Willebrand’s disease in females. Furthermore in women with von Willebrand’s disease in combination with inherited risk factors for thrombophilia problems could arise from the use of oral contraceptives and also during pregnancy. In our opinion, physicians, especially paediatricians, who take care of adolescents, should be familiar with such problems.