Exomsequenzierung bei Kindern und Jugendlichen mit seltenen Erkrankungen

Zusammenfassung

Der Erkrankungsbeginn der aktuell über 8000 bekannten „seltenen Erkrankungen“ („orphan diseases“) liegt zumeist im Kindesalter. Die Diagnosestellung in diesem Alter ist herausfordernd, da die Symptome häufig unspezifisch und/oder überlappend sind. Die neuen genetischen Untersuchungsmethoden des „next generation sequencing“ (NGS) ermöglichen in vielen Fällen eine schnelle und zuverlässige Aufklärung von monogenetischen Erkrankungen. Für den sinnvollen Einsatz eines NGS ist es wichtig, die technischen und methodischen Limitationen der Methode zu kennen, sich der Herausforderungen der Variantenbewertung bewusst zu sein sowie die Perspektiven der genetischen Diagnostik für das klinische Management der Patient*innen im Blick zu haben.

Abstract

The majority of the more than 8000 currently known “rare diseases” (orphan diseases) have an onset in infancy or childhood. Diagnosis at this age can be challenging because the symptoms are frequently nonspecific and/or overlapping. The new genetic method of next generation sequencing (NGS) is a noninvasive diagnostic tool that in many cases enables the rapid and reliable clarification of monogenetic diseases. For the meaningful use of NGS, it is important to know the technical and methodological limitations of this method, to be aware of the challenges of variant assessment and to keep an eye on the perspectives of genetic diagnostics for the clinical management of patients.

Glossar

Biallelisch

Beide Allele betreffen

„Carrier screening“

Testung auf Anlageträgerschaft häufiger autosomal-rezessiver und X‑gebundener genetischer Erkrankungen

De-novo-Mutation

Neu entstandene Mutation, die nicht von einem Elternteil geerbt wurde

Homozygotie

Die beiden Allele an einem bestimmten Genlocus sind identisch

„Imprinting“-Erkrankungen

Epigenetischer Prozess, bei dem in der männlichen oder weiblichen Keimbahn unterschiedliche Gene durch DNA-Methylierung stillgelegt werden

Inversion

Umkehrung eines Chromosomenabschnitts

Keimzellmosaik

Mutation ist während der Keimzellentwicklung aufgetreten, und nur ein Teil der Keimzellen trägt die Mutation

„Missense“-Mutation

Punktmutation, die den Einbau einer anderen Aminosäure in das Protein verursacht

„Nonsense“-Mutation

Punktmutation in der DNA-Sequenz, die zu einem Stoppcodon führt

„Repeat expansion“

Vermehrte Wiederholung eines Basentripletts

Reverse Phänotypisierung

Spezifische klinische Untersuchungen, um eine genetische Variante differenziert beurteilen zu können

Segregationsanalyse

Diagnostik von Familienmitgliedern, ob sie ebenfalls die bei dem/der Indexpatienten/Indexpatientin identifizierte Variante tragen

„Turnaround“-Zeit

Zeit zwischen der Einleitung der Diagnostik und der Befundmittelung