Kurzfassung zur allergenspezifischen Immuntherapie bei IgE-vermittelten Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter

Übersicht über in Österreich zugelassene Allergenpräparate – Update 2017
  • Z. Szépfalusi
  • F. Horak Jr
  • T. Eiwegger
  • E. Horak
  • I. Huttegger
  • S. Wolf-Abdolvahab
  • E.‑M. Varga
  • J. Riedler
  • AG Pneumologie und Allergologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde
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Konsensuspapiere
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Zusammenfassung

Der Konsensusreport 2009 zur allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) bei Immunglobulin(Ig)E-vermittelten allergischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter ist aufgrund zunehmend größerer Angebote an Allergenpräparaten und der sehr heterogenen Studienlage entstanden. Mittlerweile erfährt die Landschaft der Immuntherapie eine deutliche Umgestaltung (Verordnung der Europäischen Union [EU], Therapie-Allergene-Verordnung etc.). Geblieben ist die ethische Verpflichtung, Kinder und Jugendliche möglichst mit Allergenpräparaten zu behandeln, die auch in Studien an Kindern und Jugendlichen geprüft sowie als wirksam und sicher eingestuft worden sind (EU-Regulative, European Medicines Agency [EMA]). Die 2017 aktualisierte, für Österreich geltende Liste der Immuntherapiepräparate mit besonderem Bezug zu Kindern und Jugendlichen wurde nunmehr angepasst. Eine kritische Betrachtung der Studienlandschaft wurde abermals verfolgt. Einige neu auf den Markt gekommene Immuntherapieprodukte zeigen eine verbesserte Datenlage aus Studien, die ausschließlich an Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. Daher können diese zugelassenen und lizensierten Produkte zur indikationsgerechten Verwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen werden.

Schlüsselwörter

Hypersensitivität Immunologische Desensibilisierung Sublinguale Immuntherapie Subkutane Injektionen State-of-the-Art-Review 

Abridged version of allergen-specific immunotherapy for IgE-mediated diseases in childhood and adolescence

Overview of approved allergen products in AustriaUpdate 2017

Abstract

The consensus report from 2009 on allergen-specific immunotherapy for immunoglobulin E (IgE) mediated allergic diseases in childhood and adolescence was issued due to the increasingly large offer of allergen preparations and the heterogeneous state of studies. The field of immunotherapy has now undergone a clear restructuring (regulations of the European Union [EU], therapy allergen regulations etc.). There remains the ethical obligation to treat children and adolescents with allergen preparations, which were also tested in studies including children and adolescents and were classified as being effective and safe (EU regulative, European Medicines Agency [EMA]). The updated list of immunotherapy preparations from 2017 with particular reference to children and adolescents valid for Austria has now been adapted. A critical reappraisal of the study situation has been carried out. Some immunotherapy products which have recently come onto the market show an improved dataset from studies that were carried out exclusively on children and adolescents. These approved and licensed products can therefore be recommended for indication-compliant administration to children and adolescents.

Keywords

Hypersensitivity Immunologic desensitization Sublingual immunotherapy Subcutaneous injections State of-the-art review 

Einleitung

Das Angebot an in Österreich registrierten Arzneimitteln und -spezialitäten hat sich in den letzten Jahren stark geändert. Da die Zulassungen für etliche Arzneimittel und -spezialitäten zur allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) bereits das frühe Kleinkindalter (zwischen „ab 2. Lebensjahr [Lj.]“ und „ab 6. Lj.“) umfassen, sind alle Fachärzte (für Kinder- und Jugendheilkunde, Dermatologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Pneumologie) gefordert und letztendlich verpflichtet, nach gewissenhafter Prüfung der Datenlage aus den zugelassenen Produkten zu wählen. Dieser Anforderung soll in diesem Konsensusreport-Update 2017 Rechnung getragen werden. Für die Wahl einer AIT soll eine Entscheidungshilfe zur Verfügung gestellt werden, indem alle zurzeit in Österreich erhältlichen Präparate und Eckdaten von Studien aufgelistet werden. Auch diese Liste unterscheidet sich aufgrund der unterschiedlichen Zulassungen in Österreich und Deutschland von jener der deutschen AWMF-Leitlinie [50]. Obwohl auf die Indikationen der AIT kurz eingegangen wird, möchten wir bezüglich offener Diskussionspunkte und spezieller Aspekte auf die überarbeitete Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF; zit. nach [70]) hinweisen. Insbesondere kann diese Übersichtsarbeit keine „Reihung“ bestimmter allergenspezifischer Immuntherapeutika in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheitsprofil vornehmen, da hierzu für das Kindes- und Jugendalter kaum Vergleichsstudien vorliegen [70].

Die Bereiche „Zielsetzung der Immuntherapie mit Allergenen“, „immunologische Wirkmechanismen“, „Allergenextrakte“, „Indikationen und Kontraindikationen“, „Durchführung und Applikationsformen“, „Sicherheit, Risikofaktoren und unerwünschte Wirkungen“ und „Notfalltherapie“ sind in der Langfassung im Online-Archiv der Monatsschrift Kinderheilkunde zu beziehen [70].

Wirksamkeit in klinischen Studien

„Subcutaneous immunotherapy“ (SCIT) und „sublingual immunotherapy“ (SLIT) sind bei geeigneter Indikation und richtiger Anwendung im Kindesalter als risikoarm anzusehen. Die Rate von systemischen Reaktionen beträgt unter 0,1 % der Injektionen bei SCIT. Die Indikationsstellung zielt primär auf die Verbesserung einer bereits bestehenden Allergiesymptomatik ab. Gerade in der Pädiatrie ergeben sich aufgrund der sequenziellen Dynamik der Allergiesymptome über das Kindesalter durch die AIT aber auch Aspekte im Sinne einer Sekundärprävention allergischer Erkrankungen (z. B. Vorbeugung eines Asthma bronchiale bei bestehender allergischen Rhinitis). Diese Aspekte sind in letzter Zeit neu in die Diskussion geraten, da bisher keine doppelblinden placebokontrollierten (DBPC-)Studien für diese Altersgruppen vorlagen und damit eine schlüssige Indikationsstellung unter dem Sekundärpräventionsaspekt noch immer weitestgehend aussteht. Dies sollte sich aber nach Beendigung von Studien mit hohen Patientenzahlen und qualitativ hochwertigem Studiendesign bald ändern. Während die Indikation zur AIT bei einer potenziell lebensbedrohlichen Insektengiftallergie prinzipiell altersunabhängig gestellt wird, gilt für Inhalationsallergien, basierend auf den existierenden Richtlinien der World Health Organization (WHO) zur Immuntherapie von 1998, den Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines von 2001 und den Global Initiative for Asthma (GINA) Guidelines 2017, ein Lebensalter ≥5 Jahre als Empfehlung für den Beginn der Immuntherapie. Die bisher übliche Forderung, wohl aus der Erwachsenenmedizin übernommen, zumindest 2 Beschwerdeperioden mit ähnlicher Allergiesymptomatik vor Erwägung einer AIT aufzuweisen, ist in letzter Zeit der Hoffnung einer Frühintervention im Sinne der Beeinflussung des „allergischen Marsches“ gewichen. Allerdings sind die wenigsten Immuntherapiepräparate für Patienten im Alter vor dem 5. Lebensjahr zugelassen oder lizenziert, und bei noch nicht eindeutiger Symptomatik dient die 2. Episode zur präzisen Indikationsstellung. Die gängige Therapieform ist eine ganzjährige; für manche Produkte wird eine präsaisonale oder eine präkosaisonale Applikation empfohlen. Einschlägige pädiatrische Daten liegen hierzu nur eingeschränkt vor.

Allergische Rhinokonjunktivitis

Die allergische Rhinokonjunktivitis (RC) stellt eine häufige Erkrankung in der Pädiatrie dar. Die AIT bietet (neben der oft eingeschränkten Möglichkeit der Allergenkarenz) den einzigen kausalen Zugang zu dieser Erkrankung. Das Positions-Paper der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) aus dem Jahr 2013 zum Thema allergische Rhinitis im Kindesalter gibt zur AIT folgendes Statement ab:

allergen-specific immunotherapy is helpful in IgE mediated allergic rhinitis and may prevent the progression of allergic disease (Roberts et al., zit. nach [70]).

Die Evidenz der Wirksamkeit einer AIT in der Pädiatrie stützt sich auf einige wenige Daten von hoher Qualität und zahlreichen Daten unterschiedlicher Qualität [70]. In diesem Abschnitt wird die Wirksamkeit der AIT bei allergischer RC im Kindesalter anhand rezenter Publikationen beleuchtet.

In der deutschsprachigen Leitlinie zur AIT bei Immunglobulin(Ig)E-vermittelten Erkrankungen findet sich eine Liste von Präparaten der SIT zur Verfügung stehenden Präparate in Deutschland, die der Therapie-Allergene-Verordnung unterliegen. Diese zulassungsbedürftigen Therapieallergene betreffen Erle, Hasel, Birke, Süßgräser, Hausstaubmilbe, Bienen- und Wespengift. Weitere (seltener indizierte) Therapieallergene sind in dieser Liste nicht angeführt, so ist z. B. eine DBPC-Studie zu Alternaria bei Kindern und Jugendlichen dort nicht zu finden. Die Liste wird halbjährlich aktualisiert (letzter Aktualisierungstand 06/2017); die dort gelisteten Präparate mit den dazugehörigen Studien erfüllen auf den ersten Blick strenge Qualitätskriterien:
  • Allergenextrakt und -dosis sind standardisiert;

  • Randomisiertes, DBPC-Studien-Design;

  • Angabe eines Symptomen-Medikation-Scores und/oder beider Einzel-Scores;

  • Angabe zur statistischen Auswertung;

  • Statistisch signifikantes Ergebnis und die Wirksamkeit des Verums betragen mindestens 20 % über Placebo.

Allerdings sind bei dieser Liste einige Ausnahmen möglich, da z. B. abweichend von den aktuellen Anforderungen jene vom Paul-Ehrlich-Institut im Jahr der Zulassung geforderten Kriterien maßgeblich sind. Es wird auch erwähnt, dass einzelne Produkte, die in Studien eine Wirksamkeit zeigten, aber den oben genannten Kriterien nicht entsprechen, zur klinischen Dokumentation dennoch angeführt werden. Bei der Durchsicht der publizierten Listen erkennt man rasch die begrenzte Studienlage im Kindesalter (http://www.dgaki.de/leitlinien/s2k-leitlinie-sit/sit-produkte-studien-zulassung/). Nachfolgend eine Zusammenfassung dazu:

Die Wirksamkeit einer Immuntherapie im Kindesalter bei allergischer RC durch Gräserpollen ist durch einige hochqualitative Studien, die die oben genannten Kriterien erfüllen, gut belegt. Bei allen gelisteten Studien handelt es sich um die SLIT. Drei Studien wurden mit der Grazax®-Sublingualtablette durchgeführt: An 345 Patienten mit saisonaler allergischer RC im Alter von 5 bis 17 Jahren, an 253 Patienten mit saisonal allergischer RC mit/ohne Asthma im Alter von 5 bis 16 Jahren und eine Studie mit Oralair®-Sublingualtablette an 278 Patienten mit saisonaler allergischer RC im Alter 5 bis 17 Jahren. Zu ergänzen ist eine gerade zur Publikation akzeptierte Studie (Grazax-Asthma-Prevention[GAP]-Studie), die an einer Gruppe von 812 Kindern (Alter: 5 bis 12 Jahre) mit allergischer RC primär den präventiven Effekt einer SLIT mit Grazax® auf die Asthmaentwicklung untersuchte, sekundär aber auch die Wirksamkeit der Behandlung auf RC-Symptome und/oder Medikation über 3 Jahre Therapie und 2‑Jahre-Follow-up zeigen konnte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei der durch eine Gräserpollenallergie ausgelösten allergischen RC die Wirksamkeit der SLIT im Kindesalter durch DBPC-Studien mit hohen Patientenzahlen belegt werden konnte. Es fanden sich signifikante Verbesserungen der Symptomen‑, Medikamenten-Scores und des kombinierten Symptomen-Medikamenten-Scores sowie eine Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zu Placebo.

Bezüglich einer allergischen RC, ausgelöst durch Baumpollen und Hausstaubmilben, sind entsprechende qualitativ hochstehende Studien im Hinblick auf Wirksamkeit einer Immuntherapie (SCIT und auch SLIT) nur eingeschränkt vorhanden.

Abgesehen von den Statements der oben genannten Leitlinie gibt es zahlreiche Review-Arbeiten und Metaanalysen zur Effektivität der SIT, wobei die inkludierten Studien jedoch nicht oben genannte strenge Qualitätskriterien erfüllen. Diese Publikationen konnten mehrheitlich eine statistisch signifikante Verbesserung der Symptomen- und/oder Medikamenten-Scores aufzeigen, wenngleich Studiendesign, Patientenzahlen und Behandlungsdauer eine große Heterogenität erkennen lassen. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2013 mit 17 doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien, eine davon mit Teilnehmenden im Kindesalter, die bei Patienten mit saisonaler allergischer RC mithilfe einer SCIT durchgeführt wurden, zeigte einen positiven Effekt auf Symptome, Medikamentenverbrauch und Lebensqualität.

Ebenfalls 2013 wurde eine umfassende Übersicht zur Wirksamkeit der SCIT bei Hausstaubmilbenallergie publiziert, wobei die Studienergebnisse insgesamt heterogen waren und sich in der Arbeit ebenfalls nur eine einzige placebokontrollierte Studie an 30 pädiatrischen Patienten mit allergischer RC und Asthma fand.

Ein umfangreicher rezenter pädiatrischer Review zur AIT (SCIT und SLIT) bei allergischer RC bzw. Asthma wurde von Kim et al. publiziert. In diese Arbeit fließen 34 „randomized controlled trials“ ein (in der Summe 2638 Kinder mit Asthma und/oder allergischer RC): 13 Studien (920 Kinder) SCIT vs. Placebo; 18 Studien (1583 Kinder) SLIT vs. Placebo; drei Studien (135 Kinder) verglichen SCIT mit SLIT. Drei Studien in dieser Arbeit (mit jeweils 205/50/30 Kindern) untersuchten die Effektivität der SCIT bei allergischer RC (Cladosporium, Alternaria bzw. Gräser‑/Birkenpollen vs. Placebo) mit der Conclusio einer „moderaten“ Evidenz, was laut Definition der Autoren einer 15- bis 40 %igen Verbesserung im Vergleich zu Placebo entsprach.

Zwölf Studien (insgesamt 1065 Kinder) evaluierten die Effektivität einer SLIT bei allergischer RC, wobei 6 Studien davon an Patienten mit Hausstaubmilbenallergie durchgeführt wurden. Die Studienergebnisse waren insgesamt sehr heterogen, mit einer breiten Effektivitätsbeurteilung durch die Autoren von „weak“ über „moderate“ bis „strong“.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass aufgrund der vorhandenen Datenlage die AIT im Kindesalter bei allergischer RC eine wirksame Therapieform darstellen kann, wenngleich die Datenfülle zwar umfangreich, aber sehr heterogen und von sehr unterschiedlicher Qualität ist [70]. Wichtige Aspekte der Langzeitwirkung und des „disease-modifying effect“ bedürfen noch weiterer Untersuchungen.

Allergisches Asthma bronchiale

Lange Zeit stellt das Asthma bronchiale als Kontraindikation für eine AIT dar. Diese Einschränkung gilt in den letzten Jahren nur mehr für das unkontrollierte Asthma bronchiale. In die aktuellste Cochrane-Analyse zu Wirksamkeit und Sicherheit der SCIT beim allergischen Asthma bronchiale wurden 88 Studien eingeschlossen, 42 davon bei Hausstaubmilben-, 27 bei Pollen-, 10 bei Tierhaar- und 2 bei Cladosporium-Allergie. Dabei konnte eine signifikante Verbesserung des Asthma-Symptomen-Scores unter SCIT gezeigt werden. Zudem wurde eine signifikante Reduktion der spezifischen bronchialen Hyperreagibilität nachgewiesen. Die Lungenfunktion wurde durch die SCIT nicht beeinflusst. Bei einem von 9 Patienten kam es durch diese Therapie zu einer systemischen unerwünschten Reaktion (jeglichen Schweregrads). Diese Metaanalyse umfasst Erwachsene und Kinder, und es steht keine, nur auf Kinder bezogene, Metaanalyse zur Verfügung. Eine weitere rezente Metaanalyse inkludierte 3 Kinderstudien mit hausstaubmilbeninduziertem allergischem Asthma. Die Autoren schlussfolgern, dass die Studien aufgrund geringer Fallzahlen und z. T. ungenügender Kontrolle von Kosensibilisierungen nur beschränkt aussagekräftig sind.

Zwei in diesen Metaanalysen nichterfasste Studien konnten bei hausstaubmilbenallergischen Kindern mit Asthma zeigen, dass die SCIT zu einer deutlichen Reduktion der zur Asthmakontrolle notwendigen inhalativen Kortisondosis führt und dass es sowohl für die SCIT als auch für die SLIT zu einer signifikanten Reduktion des totalen Asthma-Symptomen- und Medikamenten-Scores kam.

In eine Metaanalyse von 14 Studien zu SLIT und hausstaubenmilbeninduziertem allergischem Asthma waren 10 Kinderstudien inkludiert, die sehr heterogene Ergebnisse und große methodische Mängel zeigten. Eine Studie zur SLIT mithilfe einer Gräsertablette bei Kindern mit allergischer RC fand in der Subgruppe der Kinder mit saisonalem Asthma einen positiven Einfluss auf den Asthmaverlauf. Die Autoren der jüngsten Metaanalyse zu SLIT und Hausstaubmilbenasthma bei Kindern zeigten, dass die SLIT die Asthmasymptome reduzieren kann, schlussfolgern aber, dass die Ergebnisse nicht ausreichen, um eine SLIT bei Kindern mit Asthma zu empfehlen. In die größte Studie zu SLIT bei hausstaubmilbenallergischen Patienten waren 604 Jugendliche und Erwachsene über 14 Jahre eingeschlossen. Dabei konnte eine Reduktion der zur Kontrolle des Asthmas notwendigen inhalativen Steroiddosis gezeigt werden. Die jeweiligen Immuntherapiepräparate der unterschiedlichen Hersteller mit angeführter Zulassung/Lizenzierung, Indikation, Studiendetails zu vorhandenen Studien mit Kindern oder Kinderstudien sowie den generellen Aussagen der Studien beschreibt [70].

Prävention von Asthma und Neusensibilisierungen

Die Ursprünge aller Studien zur Asthmaprävention mithilfe der AIT sind bereits in den 1960er-Jahren zu finden. Hier wurden Kinder im Alter über 14 Jahre placebokontrolliert, prospektiv verfolgt, und es zeigte sich ein stark protektiver Effekt der AIT (damals noch mit individuellen SIT-Rezepturen).

In der Zwischenzeit konnte in mehreren kontrollierten, allerdings offenen Studien diese Beobachtung teilweise unterstützt werden. Eine aktuelle Metaanalyse, die u. a. die oben genannten Studien berücksichtigt, kommt zu dem Ergebnis, dass zwar ein Kurzzeiteffekt auf die Prävention von Asthma bei bereits bestehender RC zu erwarten ist („relative risk“ [RR] 0,4; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,30–0,54), dass der Langzeiteffekt derzeit aber noch nicht nachgewiesen werden konnte (RR 0,62; 95%-KI 0,31–1,23). Ähnliche Effekte sind bei hausstaubmilbensensibilisierten Kindern in Bezug auf die Verhinderung von Asthma nicht gezeigt worden. In einer aktuellen offenen SLIT-Studie an 113 gräserallergischen Kindern zeigte sich nach 3 Jahren ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Asthma in der Kontrollgruppe im Vergleich zur SLIT-Gruppe („odds ratio“ [OR] 3,8, 95 %-KI 1,5–10,0). Eine weitere, aktuell zur Publikation akzeptierte Studie untersuchte über 3 Therapie- und 2 Follow-up-Jahre bei 812 Kindern die Möglichkeit einer Asthmaprävention durch eine sublinguale Gräsertablette (GAP-Studie). Der primäre Outcome-Parameter (Zeit bis zum Erstauftreten von Asthma) unterschied sich in der Grazax®-Gruppe nicht signifikant von der Placebogruppe (8,5 % vs. 9,4 %). Sekundäre Outcome-Parameter zeigten, dass der Anteil der Kinder mit Asthmasymptomen bzw. Asthmamedikamentenbedarf bereits ab dem zweiten Therapiejahr in der Aktivgruppe signifikant geringer war als in der Placebogruppe und dieser Effekt auch bis 2 Jahre nach Therapieende anhielt (über die gesamten 5 Jahre: OR 0,67, p = 0,028).

Im Rahmen einer retrospektiven Datenerhebung über Krankenversicherungsunterlagen an Patienten mit allergischer RC (Details zum Alter nicht vorliegend), die keine oder eine AIT erhalten hatten, wurde das Auftreten von Asthma bronchiale Jahre danach erfasst. Hierbei zeigte sich eine Prävention von Asthma bronchiale in der Gruppe der AIT-behandelten Patienten. Zusammenfassend sind Kurzzeiteffekte zu beobachten, nicht jedoch Langezeiteffekte.

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass im Zuge der AIT auch mit einer Reduktion der Neusensibilisierungsraten zu rechnen ist. Bei Kindern mit allergischer RC und/oder Asthma bronchiale sowie Mono- und/oder Oligosensibilisierung wurde nichtplacebokontrollierten Studien festgestellt, dass die AIT, als SCIT und als SLIT (Studien z. T. auch retrospektiv), die Häufigkeit von Neusensibilisierungen reduzieren kann [70].

Eine retrospektive Analyse an über 7000 monosensibilisierten Patienten ermittelte beispielsweise eine wesentlich geringere Rate an Neusensibilisierungen im Vergleich zu einer offenen Kontrollgruppe (25 % vs. 75 %). Sehr ähnliche Ergebnisse brachte eine prospektive, offene Studie an 85 Kindern mit einer Hausstaubmilbenallergie und AIT über 5 Jahre. Eine weitere offene, prospektive Studie mit 12-Jahre-Follow-up an einer relativ kleinen Gruppe von Kindern unterstützt diese Beobachtung. Kein Unterschied in der Neusensibilisierungsrate, aber ein präventiver Effekt in Bezug auf Asthma konnte in einer weiteren offenen Studie an 60 Kindern, die über 4 bis 5 Jahre eine SLIT erhielten, verzeichnet werden.

In 2 rezenten Studien mit placebokontrolliertem Design wurde eine präventive SLIT gegen Hausstaubmilben bei milbensensibilisierten Kindern ohne allergische Symptomen eingesetzt. In beiden Studien wurde die Verhinderung neuer Sensibilisierungen als Zielparameter untersucht. Die präventive SLIT war sicher (i. e. wurde gut vertragen) und lieferte Hinweise auf eine Beeinflussung der immunologischen Parameter, ohne jedoch die Anzahl von Neusensibilisierungen maßgeblich beeinflussen zu können. In einer weiteren placebokontrollierten Studie an 18 bis 30 Monate alten Kindern mit milder Neurodermitis ohne IgE-Sensibilisierung wurde ein Gemisch an Milben- (Der p1 und Der f1), Katzen- (Fel d1) und Gräserallergen (Phl p5) verabreicht. Hierbei entwickelten beide Gruppen des eingeschränkten Patientenkollektivs nach 3 bis 6 Monaten eine IgE-Sensibilisierung; daher wurde die Studie wegen Sicherheitsbedenken beendet.

Somit ist für die Fragestellung der Verhinderung von Neusensibilisierungen durch eine AIT bei sensibilisierten, aber noch nicht allergischen Kindern zurzeit die Evidenzlage zu unsicher und daher eine Empfehlung nicht auszusprechen. Bei bereits allergischen Kindern mit einer allergischen RC und/oder Asthma zeigt oben genannte Metaanalyse eine gewisse Evidenz für einen Kurzzeiteffekt für Neusensibilisierungen (RR 0,33; 95 %-KI 0,12–0,93), jedoch derzeit keine Langzeiteffekte (RR 0,47; 95 %-KI 0,08–2,77). In diesem Sinne argumentiert auch die EAACI Allergen Immunotherapy Guideline 2017.

Spezifische Immuntherapie mit Insektengiftallergenen

Zwischen 0,8 und 5 % der Bevölkerung sind von systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen nach einem Hymenopterenstich (Biene, Wespe) betroffen. Obwohl Kinder häufiger gestochen werden, treten systemisch-allergische Reaktionen bei lediglich 0,2–0,8 % der Kinder auf. Die SCIT ist bei Hymenopterengiftallergien eine hocheffektive Behandlungsform und weist im Vergleich zur SIT bei Inhalationsallergien eine bessere Wirksamkeit auf, von 77–84 % bei Menschen mit Bienengift- und von 91–96 % bei Menschen mit Wespengiftallergien. Bei Kindern wurde auch nach Beendigung der SIT ein lang andauernder Schutz nachgewiesen, der mit einer Relapse-Rate von 5 % bis zu 20 Jahre nach der ersten systemisch-allergischen Reaktion, deutlich unter jener von Erwachsenen mit Insektengiftallergie liegt (10–15 %). Auch eine Rush- sowie Ultra-Rush-Therapie unter stationären Bedingungen sind bei Kindern dokumentiert und bei Bedarf zu empfehlen (in den Sommermonaten mit Stichwiederholungsrisiko). Die wiederholte Bienenstichexposition als Maß zur Evaluierung der Notwendigkeit einer AIT wird kontrovers diskutiert und in der Praxis sehr selektiv, zumeist in Ermangelung der Insekten und einschlägiger Expertise, nicht oder sehr selten angewandt [70].

Spezifische Immuntherapie bei atopischem Ekzem

Da spezifische Sensibilisierungen bei vielen Patienten mit atopischem Ekzem nachweisbar sind, liegt es nahe, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil der AIT auch bei atopischem Ekzem zu prüfen. Es wurden sowohl randomisierte, placebokontrollierte als auch nichtkontrollierte Studien an Kindern mit Hausstaubmilbenallergenextrakten durchgeführt. Weniger Daten liegen zu Gräserpollen- oder Tierallergenextrakten vor. Bei beträchtlicher Heterogenität der Studiendesigns ist ein gewisser Trend zu einer positiven Beeinflussung des atopischen Ekzems erkannt worden (Hausstaubmilbenallergen). Als Maß der Besserung wurden eine Reduktion des Score of Atopic Dermatitis (SCORAD) und des Juckreiz-Scores gefunden. Weitere Studien scheinen vonnöten, um eine klare Empfehlung aussprechen zu können. Eine atopische Dermatitis ist derzeit nicht die Indikation für eine SCIT, stellt aber keine Kontraindikation dar. Zu diesem Schluss kommt auch die S2-Leitlinie Neurodermitis der AWMF in der Überarbeitung 2008 und in der neuesten Rezension 2014.

Resümee

Die AIT hat in den letzten Jahrzehnten einen großen Stellenwert in der ursächlichen Behandlung der allergischen RC, des allergischen Asthma bronchiale sowie der Bienen- und Wespengiftallergie mit einem nachhaltigen klinischen und immunologischen Wirkeffekt erhalten. Zahlreiche nationale und, noch in Fertigstellung befindliche, europäische Leit- und Richtlinien, WHO-Berichte, Cochrane- und Metaanalysen belegen die Bedeutung dieser Therapieform. Die Vielzahl der unterschiedlichen Allergengruppen (Insektengifte, Gräser‑, Baumpollen, Hausstaubmilben, Tierhaare, Schimmelpilze) sowie die diversen auf dem Markt befindlichen Produkte mit unterschiedlicher Applikationsform und unterschiedlichem Allergengehalt führen jedoch dazu, dass eine Vergleichbarkeit hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit und der immunologischen Veränderungen nicht möglich ist. Darüber hinaus sind die Studienergebnisse bei den Krankheitsbildern allergische RC und allergisches Asthma im Erwachsenenalter nicht generell auf das Kindes- und Jugendalter extrapolierbar. Dies führt dazu, dass die Daten von Kindern und Jugendlichen getrennt von jenen der Erwachsenen zu betrachten und auszuwerten sind. Obwohl die Gesamtdatenlage zur SIT insgesamt groß ist, ist jene mit ausschließlichem Einschluss von Kindern und Jugendlichen immer noch zu gering. Dies wird ganz besonders deutlich, wenn man die einzelnen Produkte und deren Spezifizierung auf das eine oder andere Allergen heranzieht. Der vorliegende Konsensusreport 2017, in Analogie zu dem aus dem Jahr 2009, hat sich neuerlich zum Ziel gesetzt, die zugänglichen Daten an Kinderstudien bzw. an Studien mit Einschluss von Kindern tabellarisch zu jedem einzelnen Produkt, das in Österreich eine Registrierung oder Zulassung hat, zusammenzustellen.

Im Sinne der Anwendung von sicheren Medikamenten für Kinder und Jugendliche mit allergischer RC und allergischem Asthma sowie Insektengiftallergie ist zu fordern, dass neben der Verträglichkeit die klinische Wirksamkeit jedes einzelnen Produkts auch für Kinder und Jugendliche in randomisierten Studien getestet wird (als EU-Regulation ab 2006 verpflichtend). Da dies in unterschiedlichem Maß bis dato erfolgt ist, teils auch bedingt durch die unterschiedlichen gesetzlichen Erfordernisse, sollten Fachärzte für Kinder- und Jugendheilkunde bei der Wahl des entsprechenden Immuntherapieprodukts jene Präparate vorziehen, die eine gute Verträglichkeit und eine klinische Wirksamkeit an Kindern- und Jugendlichen nachweisen können. Die Erstellung einer entsprechenden Ranglistung ist nicht möglich, da Vergleichsstudien von Produkten unterschiedlicher Firmen (zurzeit noch) fehlen.

Festzuhalten ist jedenfalls, dass die AIT auch im Kindes- und Jugendalter neben der oft nur schwer umsetzbaren Allergenkarenz die einzige ursächliche therapeutische Maßnahme in der Behandlung der allergischen RC, des allergischen Asthmas und der Insektengiftallergie darstellt. Bezüglich der Prävention eines Asthma bronchiale bei bestehender allergischer RC ist derzeit von einem Kurzzeiteffekt (bis zu 2 Jahre nach Therapieende) auszugehen; ein langfristiger Vorteil (Langzeiteffekt) ist nicht belegt. Für die Prävention von Neusensibilisierungen durch eine AIT kann derzeit keine befürwortende Empfehlung ausgesprochen werden. Vergleicht man die Häufigkeit des Einsatzes der AIT im Kindes- und Jugendalter mit der hohen Prävalenz dieser allergischen Erkrankungen im Kindesalter, ist großer Nachholbedarf gegeben. Dieser Konsensus soll daher den Fachärzten für Kinder- und Jugendheilkunde bei ihrer Entscheidung zur AIT helfen, aus jenen Produkten mit entsprechender Zulassung im Kindes- und Jugendalter und auf der Basis der publizierten Datenlage eine differenzierte Auswahl treffen zu können. Es bleibt abschließend zu hoffen, dass die Fachärzte für Kinder- und Jugendheilkunde durch diesen Konsensusreport ermutigt werden, diese Therapieform, aufbauend auf ihrem eigenen fundierten allergologischen Wissen, bei entsprechender Indikation erfolgreich anzuwenden.

Wir wollen aber gleichzeitig auch die Immuntherapiefirmen ermuntern, gemeinsam mit den Fürsprechern dieses Konsensusreports aus der AG Pneumologie und Allergologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) und den Fachärzten für Kinder- und Jugendheilkunde in Österreich an einer Verbesserung der Datenlage zu ihren Produkten für die sichere Applikation an Kindern und Jugendlichen beizutragen.

Fazit für die Praxis

  • Nach derzeitiger Datenlage ist die AIT die einzige kausal ansetzende Therapieform.

  • Sie ist unter regulären Bedingungen bei allen Kindern mit einer klinisch relevanten IgE-Sensibilisierung gegen Baum‑, Gräserpollen, Hausstaubmilbe und Bienen‑/Wespengift zu empfehlen. Bei einer klinisch relevanten Sensibilisierung gegen Tierhaare und Schimmelpilze ist die AIT im Einzelfall bezüglich Nutzen/Risiko strenger abzuwägen.

  • Aus dem Angebot der zur Verfügung stehenden Immuntherapiepräparate ist im Kindes- und Jugendalter bevorzugt auf jene Produkte zurückzugreifen, die auch in pädiatrischen Studien bezüglich ihrer Sicherheit und Effizienz evaluiert worden sind.

  • Die Entscheidung für die Applikationsroute (s.c. vs. sublingual) ist auf Basis der verfügbaren Präparate, der Studienlage und der besonderen Abwägung der Compliance-Frage zu treffen.

  • Unter sorgsamer Abwägung oben genannter Aspekte ist die AIT mit einer sehr guten Therapieeffizienz versehen (75–96 %).

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Z. Szépfalusi, F. Horak Jr, T. Eiwegger, E. Horak, I. Huttegger, S. Wolf-Abdolvahab, E.-M. Varga, J. Riedler und die AG Pneumologie und Allergologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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© The Author(s) 2018

Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

Authors and Affiliations

  • Z. Szépfalusi
    • 1
  • F. Horak Jr
    • 2
  • T. Eiwegger
    • 3
  • E. Horak
    • 4
  • I. Huttegger
    • 5
  • S. Wolf-Abdolvahab
    • 6
  • E.‑M. Varga
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  • J. Riedler
    • 8
  • AG Pneumologie und Allergologie der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde
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