Präzisionsmedizin in der Endokrinologie am Beispiel des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Zusammenfassung

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom („medullary thyroid cancer“ [MTC]) ist ein Paradebeispiel für Präzisionsmedizin in der Endokrinologie und verdeutlicht den unmittelbaren Nutzen von Grundlagen-, translationaler und Versorgungsforschung für Patienten mit einer seltenen Erkrankung im klinischen Alltag. Eine Mutation im Rearranged-during-transfection(RET)-Protoonkogen, das für eine transmembranäre Rezeptortyrosinkinase codiert, führt zur konstitutiven Aktivierung der Kinase; dies ist der entscheidende Pathomechanismus der Erkrankung. Das MTC tritt in einer sporadischen (somatische RET-Mutation) oder hereditären Form (RET-Keimbahnmutation, multiple endokrine Neoplasie Typ 2 und 3) auf. Vom RET-Genotyp wird bei Keimbahnmutationsträgern die Beratung zum Zeitpunkt der präventiven Thyreoidektomie abhängig gemacht. Zur Behandlung von RET-Mutations-positiven MTC stehen selektive RET-Kinase-Inhibitoren zur Verfügung, die aktuell als „game changer“ in der Behandlung des fortgeschrittenen MTC angesehen werden. Anhand des spezifischen Tumormarkers Kalzitonin können MTC bei der Abklärung von Schilddrüsenknoten frühzeitig identifiziert werden. Die Höhe des präoperativen Kalzitoninwerts erlaubt dabei bereits Aussagen zum Ausbreitungsgrad der Erkrankung und zur Wahrscheinlichkeit, diese chirurgisch zu heilen. Eine neuere Entwicklung ist die Berücksichtigung der Desmoplasie als histopathologischer Biomarker für das Metastasierungspotenzial eines MTC, was möglicherweise die operative Vorgehensweise ebenso wie die zukünftige MTC-Nomenklatur modifizieren wird. Ferner sind die postoperativen Kalzitoninspiegel und die Kalzitoninverdopplungszeit hochvalide prognostische Marker für Tumorlast und biologische Aggressivität des MTC und damit entscheidend für den Nachsorgealgorithmus. Biochemische, molekulargenetische und histologische Marker ermöglichen eine risikoadaptierte chirurgische Therapie und haben zusammen mit neuen zielgerichteten Systemtherapien in den vergangenen Jahren zu einem Paradigmenwechsel in der MTC-Diagnostik, -Prognose und -Therapie beigetragen. Endokrine Präzisionsmedizin hat beim MTC somit einen Wandel von der früher lediglich symptomorientierten hin zu einer modernen, präventiven und individualisierten Therapie ermöglicht.

Abstract

Medullary thyroid cancer (MTC) is a prime example for precision medicine in endocrinology and underlines the immediate benefits of basic, translational and healthcare research for patients with a rare disease in clinical . A mutation in the rearranged during transfection (RET) proto-oncogene that codes for a transmembrane receptor protein tyrosine kinase, leads to constitutive activation of the kinase, which is the decisive pathomechanism for the disease. The MTC occurs in a sporadic (somatic RET mutation) or hereditary form (RET germline mutation, multiple endocrine neoplasia types 2 and 3). For germline mutation carriers the timing of preventive thyroidectomy depends on the RET genotype. For advanced metastasized RET-mutant MTC, selective RET kinase inhibitors are available, which are currently considered to be game changers in the treatment. Based on the specific tumor marker calcitonin, MTC can be identified at an early stage during the differential diagnosis of thyroid nodules. The preoperative calcitonin level even enables statements on the degree of dissemination of the disease and on the probability of a cure through surgery. A new development is the consideration of desmoplasia as a histopathological biomarker for the metastatic potential of a MTC, which could possibly modify the operative approach as well as the future MTC nomenclature. Furthermore, the postoperative calcitonin level and the calcitonin doubling time are highly valid prognostic markers for tumor burden and biological aggressiveness of MTC and therefore decisive for patient follow-up. Biochemical, molecular and histological markers enable a risk-adapted surgical treatment and together with new targeted systemic treatments have contributed to a paradigm shift in the diagnostics, prognosis and treatment of MTC in recent years. Endocrine precision medicine for MTC therefore enabled a change from the previous purely symptom-oriented to a modern preventive and individualized treatment.