Zusammenfassung
Transthyretin ist ein Transportprotein für Thyroxin und retinolbindendes Protein, das vorwiegend in der Leber produziert wird. Die hereditäre Transthyretinamyloidose ist durch eine von mehr als 120 Punktmutationen im Transthyretingen verursacht und wird autosomal-dominant vererbt. Durch die Mutationen wird die Stabilität der Tetramerstruktur vermindert und eine Dissoziation in Di- und Monomere als geschwindigkeitsbestimmender Schritt für die Amyloidbildung begünstigt. Die Symptomatik wird durch die spezifische Mutation, das Erkrankungsalter, den ethnischen Hintergrund und Umweltfaktoren mitbestimmt. Betroffen sind vor allem die Nerven, das Herz, die Augen und der Darm. Generell werden zwei Altersgipfel beobachtet. Eine Häufung findet sich im Alter von 25 bis 35 Jahren mit neurologischen Symptomen sowie zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr, dann häufig unter kardialer Beteiligung mit oder ohne Polyneuropathie. Charakteristisch für die Nervenbeteiligung sind die symmetrische Small-fiber-Polyneuropathie sowie eine autonome Polyneuropathie. Bezüglich der kardialen Beteiligung ist die biventrikuläre Hypertrophie mit diastolischer Dysfunktion bis hin zur restriktiven Kardiomyopathie typisch. Neben der symptomatischen Therapie der individuellen Organbeschwerden galt die Lebertransplantation über viele Jahre als einzige kausale Therapie der ATTR-Amyloidose. Seit 2011 ist Tafamidis, seit 2018 Inotersen für die Therapie der ATTR zugelassen; beide vermindern die Progression der Polyneuropathiesymptome. Weitere Ansätze zur Reduktion der Amyloidbildung (Patisiran, Inotersen) bewirken eine effektive Senkung der Transthyretinkonzentration im Blut, die wiederum zu einer Reduktion der Polyneuropathiesymptome und einer Verbesserung der Lebensqualität führt. Die Zulassung wird für 2018 erwartet.
Abstract
Transthyretin is a transport protein for thyroxine and retinol-binding protein, which is mainly produced in the liver. Hereditary transthyretin-related amyloidosis (ATTR) is caused by one of more than 120 point mutations in the transthyretin gene and inherited as an autosomal dominant disorder. The mutations cause a reduction in the stability of the tetrameric structure and dissociation into dimers and monomers as the rate-limiting step in amyloid formation is promoted. Clinical symptoms are related to the specific mutation, the age of onset, the ethnic background and environmental factors. The nerves, heart, eyes and intestines are paticularly affected. In general, two different age peaks are observed. An accumulation occurs at the age of 25–35 years with predominantly neurological symptoms. The second peak occurs between the ages of 55 and 65 years and is commonly associated with cardiac involvement with or without polyneuropathy. Characteristic for the nerve involvement are the symmetrical small fiber polyneuropathy and an autonomous polyneuropathy. The typical picture of cardiac involvement is biventricular hypertrophy with diastolic dysfunction finally resulting in restrictive cardiomyopathy. In addition to the symptomatic treatment for the alleviation of individual organ disorders, for many years liver transplantation was the only causal therapy of ATTR amyloidosis. Since 2011 tafamidis, a highly selective transthyretin stabilizer, has been the first drug approved for treatment of ATTR resulting in reduction of the progression of polyneuropathic symptoms. Other therapeutic approaches to reduce amyloid formation (patisiran and inotersen) effectively reduce transthyretin blood levels, leading to a reduction in polyneuropathy and improved quality of life. The approval is expected in 2018.
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A.V. Kristen gibt an, dass er für die Fa. Pfizer Inc und die Fa. Alnylam Pharmaceutical an der Durchführung von klinischen Studien und Vorträgen, und an Advisory Boards beteiligt war, sowie Reisekostenunterstützung erhielt. Für die Fa. Akcea Therapeutics führte er Vorträge durch und nahm an Advisory Boards teil, und erhielt Reisekostenunterstützung.
Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
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J.R. Schäfer, Marburg
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Kristen, A.V. Was am Herzen nagt und auf die Nerven geht. Internist 59, 1208–1213 (2018). https://doi.org/10.1007/s00108-018-0470-x
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