Zusammenfassung
Kürzlich wurde im Namen der American Heart Association und des American College of Cardiology eine Leitlinie zur Cholesterinsenkung und Reduktion des Risikos für arteriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen veröffentlicht. Sie nimmt für sich in Anspruch, auf Evidenz randomisierter, kontrollierter Studien zu beruhen, und beschränkt sich deshalb auf die Behandlungsoptionen mit Statinen. Vor diesem Hintergrund gibt die Leitlinie keine Zielwerte mehr vor, sondern bezieht sich auf prozentuale Cholesterinsenkungen durch Statinmedikationen mit niedriger, moderater oder hoher Intensität, die allerdings genauso wenig als Vorgaben in randomisierten Studien geprüft worden sind wie die an der Praxis orientierten Zielwerte. Ähnliches gilt für die vier Patientengruppen, die die Leitlinie aufgrund ihres Risikos als therapiebedürftig definiert. Keine größere Statinstudie hat Probanden aufgrund eines errechneten globalen Risikos eingeschlossen, sodass auch die Zuordnungskriterien willkürlich gewählt sind. Sie würden zu einer erheblichen Ausweitung der Primärprävention mit hohen und maximalen Statindosen führen. Die Festlegung auf Statindosierungen statt Cholesterinzielwerte steht dem Prinzip einer individualisierten Behandlung entgegen. Zu begrüßen ist die Möglichkeit des neuen Risikoscores, zusätzlich zum 10-Jahres-Risiko das Lebenszeitrisiko bis zum 80. Lebensjahr zu ermitteln. Allerdings fließt dies nicht in die Behandlungsempfehlungen ein, obgleich Evidenz von Populations- und genetischen Studien darauf hinweist, dass die früh- und langzeitige moderate Senkung des Low-density-lipoprotein(LDL)- oder Non-high-density-lipoprotein(HDL)-Cholesterins eine weitaus stärkere Wirkung hat als eine intensive Behandlung im fortgeschrittenen Alter. Hinsichtlich der Sekundärprävention stimmt die neue Leitlinie mit der europäischen weitgehend überein. Die beteiligten Fachgesellschaften des D•A•CH-Bereichs empfehlen, weiterhin entsprechend den bewährten Richtlinien wie den Leitlinien der European Society of Cardiology und der European Atherosclerosis Society zu verfahren.
Abstract
Guidelines for the reduction of cholesterol to prevent atherosclerotic vascular events were recently released by the American Heart Association and the American College of Cardiology. The authors claim to refer entirely to evidence from randomized controlled trials, thereby confining their guidelines to statins as the primary therapeutic option. The guidelines derived from these trials do not specify treatment goals, but refer to the percentage of cholesterol reduction by statin medication with low, moderate, and high intensity. However, these targets are just as little tested in randomized trials as are the cholesterol goals derived from clinical experience. The same applies to the guidelines of the four patient groups which are defined by vascular risk. No major statin trial has included patients on the basis of their global risk; thus the allocation criteria are also arbitrarily chosen. These would actually lead to a significant increase in the number of patients to be treated with high or maximum dosages of statins. Also, adhering to dosage regulations instead of cholesterol goals contradicts the principles of individualized patient care. The option of the new risk score to calculate lifetime risk up to the age of 80 years in addition to the 10-year risk can be appreciated. Unfortunately it is not considered in the therapeutic recommendations provided, despite evidence from population and genetic studies showing that even a moderate lifetime reduction of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol or non-HDL cholesterol has a much stronger effect than an aggressive treatment at an advanced age. In respect to secondary prevention, the new American guidelines broadly match the European guidelines. Thus, the involved societies from Germany, Austria and Switzerland recommend continuing according to established standards, such as the EAS/ESC guidelines.
Nach den Aktualisierungen der Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) für die Prävention und Behandlung von Fettstoffwechselstörungen [1, 2] hat kürzlich eine Autorengruppe im Namen der American Heart Association (AHA) und des American College of Cardiology (ACC) eine Leitlinie zur Absenkung des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Cholesterinsenkung veröffentlicht [3]. Die Leitlinie beansprucht, die bislang in den USA akzeptierten Empfehlungen des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP/ATP III) aus den Jahren 2002 [4] und 2004 [5] in weiten Teilen abzulösen und in erster Linie auf rigoroser, systematischer Evidenz aus randomisierten, kontrollierten Studien zu beruhen.
Die Autoren selbst und das breite Echo auf das Dokument lassen anklingen, die Leitlinie breche mit den Prinzipien der cholesterinsenkenden Behandlung, wie sie bisher in nordamerikanischen [4, 5] und europäischen [1, 2] Leitlinien niedergelegt waren. Im Namen der D•A•CH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen e. V., der Österreichischen Atherosklerose Gesellschaft (AAS) und der Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose (AGLA) der Schweizer Gesellschaft für Kardiologie kommentieren wir die Kernstücke der AHA/ACC-Leitlinie und kommen zu dem Ergebnis, dass sie in der Praxis mit den europäischen Leitlinien der ESC und EAS weitgehend übereinstimmt. Soweit Unterschiede erkennbar sind, geben diese jedoch keine Veranlassung, von den bewährten und akzeptierten Prinzipien der ESC/EAS-Leitlinie abzuweichen.
Vier Patientengruppen mit Indikation zur cholesterinsenkenden Behandlung
Die AHA/ACC-Leitlinie attestiert den „low-density lipoproteins“ (LDL) eine zentrale und kausale Rolle bei der Entwicklung von Arteriosklerose. Die absolute Risikoreduktion durch Cholesterinsenkung ist sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention proportional zur Höhe des globalen Risikos vor Beginn der Behandlung. Daher werden – wie in den europäischen Leitlinien – die Risikostratifizierung und Fokussierung auf Patienten mit erhöhtem Risiko empfohlen. Die Autoren der amerikanischen Leitlinie haben vier Risikogruppen identifiziert (Tab. 1).
Dies sind Personen mit
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1.
kardiovaskulären Erkrankungen als Folge von Atherosklerose [koronare Herzkrankheit (KHK), ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen, periphere arterielle Verschlusskrankheit],
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2.
primär erhöhtem LDL-Cholesterin (LDL-C) von > 190 mg/dl (> 4,9 mmol/l),
-
3.
Diabetes mellitus im Alter von 40–75 Jahren und LDL-C von 70–190 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) ohne kardiovaskuläre Erkrankung,
-
4.
einem Risiko von ≥ 7,5 % für eine kardiovaskuläre Erkrankung in 10 Jahren und einem LDL-C von 70–190 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) ohne kardiovaskuläre Erkrankung oder Diabetes basierend auf dem neuen ACC/AHA-Score.
1. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen als Folge von Arteriosklerose
Für diese Patientengruppe wird eine „intensive Statintherapie“ mit 40 oder 80 mg Atorvastatin oder 40 mg Rosuvastatin täglich empfohlen, um das LDL-C um mindestens 50 % zu senken. Wenn dieses Ziel nicht erreicht wird, soll die zusätzliche Gabe anderer Lipidsenker erwogen werden. Evidenz aus Endpunktstudien für 40 mg Rosuvastatin bei Gefäßerkrankungen auf dem Boden von Arteriosklerose fehlt. Ebenso gibt es keine randomisierte Studie in der Sekundärprävention, in der Atorvastatin primär in einer Dosierung von 40 mg/Tag eingesetzt wurde. Lediglich eine Untergruppe der IDEAL-Studie erhielt 40 mg Atorvastatin täglich, wenn 80 mg Atorvastatin nicht toleriert wurden [6].
Das in den europäischen Leitlinien der ESC und EAS von 2011 verankerte Ziel eines LDL-C von ≤ 70 mg/dl (≤ 1,8 mmol/l) für diese Patientengruppe wird nicht explizit aufgegriffen. Da das mittlere LDL-C von Patienten mit KHK unbehandelt zwischen 130 und 140 mg/dl liegt [7, 8], erreicht man mit einer Senkung um 50 % in der Regel eine Konzentration in der Nähe des europäischen Zielwerts von 70 mg/dl (1,8 mmol/l). Jedoch hat etwa die Hälfte der Patienten ein niedrigeres LDL-C, sodass mit einer schematischen „intensiven Statintherapie“ bei Patienten mit niedrigem LDL-C vor Behandlung Konzentrationen erreicht werden können, deren Kosten-Nutzen-Relation fraglich ist und deren Langzeitfolgen bislang nicht hinreichend untersucht sind.
Andererseits ist es plausibel, anzunehmen, dass bei hohen LDL-C-Konzentrationen vor Behandlung eine Absenkung des LDL-C um lediglich 50 % das Potenzial einer weiteren Verminderung ungenutzt lässt. Das gilt u. a. für Patienten mit KHK bei schwerer familiärer Hypercholesterinämie. Hinzu kommt, dass es erhebliche interindividuelle Unterschiede im Ansprechen auf Statine gibt [9]. Beispielsweise kann die Absenkung des LDL-C durch 10 mg Atorvastatin 5–60 % betragen [10]. Die heutige Zielvorstellung einer individualisierten Therapie wird also trotz offensichtlicher klinischer Wertigkeit verlassen.
Der Verzicht auf konkrete Therapieziele für das LDL-C, der sich durch die gesamte AHA/ACC-Leitlinie zieht, wird damit begründet, dass in randomisierten, kontrollierten Studien bisher immer feste Dosierungen von Statinen, nie jedoch eine Dosistitration untersucht worden sei. Dies trifft nicht zu, da bereits in der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S-Studie) titriert wurde und weitere Studien mit unterschiedlichen Dosierungen oder unterschiedlich stark wirkenden Statinen folgten [11]. In der Regel sind in den Studien genauso wenig Vorgaben zur prozentualen Absenkung des LDL-C wie für Zielwerte gemacht worden. Konsequent wäre es daher gewesen, völlig auf die Angabe einer anzustrebenden LDL-C-Senkung zu verzichten und nur die Verordnung einer festen Dosis eines Statins ohne Kontrolle des LDL-C zu empfehlen, wie es für Patienten mit Niereninsuffizienz vorgeschlagen wurde (Strategie des „fire and forget“; [12]). Stattdessen werden auch in den AHA/ACC-Leitlinien weiterhin Kontrolluntersuchungen und Anpassungen der Therapiemodalitäten gefordert.
Wir sind der Auffassung, dass eine Dosiseskalation mit dem Ziel eines LDL-C von ≤ 70 mg/dl (≤ 1,8 mmol/l) für Koronarpatienten empirisch ausreichend belegt ist. Schon in Studien wie der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S, [11]) oder der Heart Protection Study (HPS; [13]) wurde gezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko mit dem Ausmaß der LDL-Senkung abnahm bzw. eine Senkung von etwa 100 mg/dl auf 70 mg/dl das kardiovaskuläre Risiko reduziert. Außerdem wurden in fünf randomisierten Studien hohe mit niedrigen Statindosen bzw. Wirkstärken verglichen: Das mittlere LDL-C betrug 98 mg/dl (2,5 mmol/l) bzw. 78 mg/dl (2,0 mmol/l) und die Inzidenzraten schwerer vaskulärer Ereignisse unterschieden sich signifikant um 15 % [14].
2. LDL-Cholesterin > 190 mg/dl (> 4,9 mmol/l) aufgrund einer primären Hypercholesterinämie
Diese Definition schließt Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie auch ohne Gefäßkomplikationen ein. Die amerikanische Leitlinie fordert eine „intensive Statinbehandlung“ mit einer Absenkung des LDL-C um 50 % und bei unzureichender Statinwirkung weitere Medikamente. Placebokontrollierte, randomisierte Endpunktstudien liegen für diese Patientengruppe nicht vor und wird es auch zukünftig aus ethischen Gründen nicht mehr geben können. ESC und EAS fordern für diese Patienten eine Absenkung des LDL-C zumindest auf 100 mg/dl (2,6 mmol/l), sodass kein praxisrelevanter Unterschied zwischen AHA/ACC und ESC/EAS zu erkennen ist.
3. 40- bis 75-jährige Patienten mit Diabetes mellitus mit einem LDL-Cholesterin von 70–190 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) und ohne kardiovaskuläre Erkrankung
In weitgehender Übereinstimmung mit europäischen Leitlinien sollen Patienten mit Diabetes mellitus mit Statinen behandelt werden. Während ESC und EAS abhängig vom Vorliegen von Endorganschäden LDL-C-Therapieziele von 100 mg/dl (2,6 mmol/l) bzw. 70 mg/dl (1,8 mmol/l) fordern, soll nach der AHA/ACC-Leitlinie eine neu entwickelte Risikogleichung („pooled cohorts equation“, s. unten) herangezogen werden, um zwischen hoher und niedriger Intensität der Behandlung zu differenzieren. Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus sollen gleich behandelt werden, was plausibel ist, auch wenn für Typ-1-Diabetiker keine randomisierten, kontrollierten Endpunktstudien vorliegen.
Die „pooled cohort equation“ beruht auf der Auswertung von vier amerikanischen Kohortenstudien [Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC; [15]); Cardiovascular Health Study (CHS; [16]); Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA; [17]); Framingham und Framingham Offspring [18, 19, 20]]. Dieser Risikokalkulator könnte das Risiko bereits in der Bevölkerung der USA um 75–150 % überschätzen mit der Folge einer ungewollten Ausdehnung der Behandlungsindikation auf Personen mit noch niedrigerem Risiko [21] bei unklarem Verhältnis von Nutzen und Risiken. Die Gleichung ist in europäischen Populationen bislang nicht validiert.
4. Kardiovaskuläres Risiko von ≥ 7,5 % in 10 Jahren bei einem LDL-Cholesterin von 70–190 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) ohne kardiovaskuläre Erkrankung oder Diabetes mellitus
AHA und ACC empfehlen in der Primärprävention eine Behandlung mit Statinen in mittleren bis hohen Dosen, wenn das individuelle globale Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis in 10 Jahren 7,5 % überschreitet, wobei bereits bei einem Morbiditätsrisiko ab 5 % die Einleitung einer Pharmakotherapie erwogen werden soll. Diese Empfehlung wird durch keine randomisierte Studie gestützt, da ein errechnetes Risiko in keiner Studie ein Einschlusskriterium war. Vielmehr begründen die Autoren die Empfehlung einer risikoabhängigen Indikation mit der durch Metaanalysen gestützten Erkenntnis, dass die absolute Risikoreduktion durch Cholesterinsenkung proportional zum Risiko vor Behandlung ist.
Es ist evident, dass die Zahl der Behandlungsbedürftigen ansteigt, wenn der Schwellenwert absinkt. In der Praxis würde die Anwendung dieser Empfehlung dazu führen, dass ein Großteil der Bevölkerung ab einem Alter von 40 Jahren mit Statinen behandelt würde. Tatsächlich haben 44 bzw. 22 % der 40- bis 79-jährigen weißen US-amerikanischen Männer und Frauen ein kardiovaskuläres Risiko von > 7,5 % in 10 Jahren. Weitere 16 bzw. 11 % haben ein Risiko von 5–7,5 % [22]. Das Vorgehen muss angesichts der inzwischen niedrigen Kosten für Statine und der Möglichkeit, dass ein früher Behandlungsbeginn effizienter sein könnte als ein später, nicht grundsätzlich falsch sein [23]. Evidenz, die diese Vorschläge stützt, existiert allerdings nicht. Ein kardiovaskuläres Risiko von 7,5 % in 10 Jahren entspricht gemäß SCORE-Algorithmus etwa einem Risiko für kardiovaskuläre Mortalität von 2,5 % in 10 Jahren [2]. Die Leitlinien der ESC und EAS sind deutlich konservativer und fordern ein LDL-C < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) erst ab einem SCORE-Wert von 5 % Mortalität entsprechend einem Risiko für letale und nichtletale kardiovaskuläre Ereignisse von etwa 15 %.
Zusammenfassende Bewertung
Die Leitlinien von AHA/ACC und ESC/EAS erkennen übereinstimmend die kausale Bedeutung der LDL für die Entwicklung von Arteriosklerose und die Notwendigkeit einer wirksamen Behandlung in Risikogruppen an. Der Anspruch der Autoren der AHA/ACC-Leitlinie, sich auf randomisierte, kontrollierte Studien zu beziehen, kann offensichtlich nicht durchgehalten werden, da es nicht für alle Patientengruppen und therapeutischen Situationen einschlägige Studien gibt. Das ist letztlich auch nicht zu erwarten, da randomisierte Studien in erster Linie als „proof of principle“ angelegt sind, um die Wirksamkeit oder Überlegenheit einer Therapie zu prüfen. Sie berücksichtigen nicht das individuelle Ansprechen und sagen wenig bis nichts über den möglichen Nutzen für den individuellen Patienten aus.
Selbst die Orientierung an anzustrebenden prozentualen Absenkungen des LDL-C war kein Behandlungsziel randomisierter, kontrollierter Studien; sie ist genauso abgeleitet wie die Zielwerte der bisherigen Leitlinien einschließlich derer von ESC/EAS. Ohnehin verzichtet die AHA/ACC-Leitlinie nur scheinbar auf therapeutische Ziele. Mit der Forderung nach prozentualen Absenkungen des LDL-C wird schließlich indirekt ein Therapieziel vorgegeben, das aber vom LDL-C vor Behandlung abhängt und individuell nicht unbedingt auch sinnvoll ist, da es zu hoch oder zu niedrig sein kann. In der Praxis haben sich konkrete und verbindliche Behandlungsziele in der Kommunikation zwischen Arzt und Patient und als Mittel zur Beförderung der Einnahmetreue bewährt. Sie erlauben daneben die Individualisierung der Behandlung, die dem LDL-C vor Behandlung und dem Ansprechen des Patienten auf eine spezifische Therapie Rechnung trägt.
In ihren Auswirkungen auf die Behandlungswirklichkeit für Patienten mit hohem Risiko stimmen die Leitlinien weitgehend überein. Die von AHA und ACC vorgeschlagene Strategie einer Therapie in der Primärprävention auch schon bei vergleichsweise niedrigem 10-Jahres-Risiko führt jedoch gegenüber den Leitlinien der ESC und EAS zu einer deutlichen Ausweitung der Behandlungsindikation. Mit der niedrigeren Indikationsschwelle sinkt das Nutzen-Risiko-Verhältnis durch die geringere Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Nutzens (höhere „number needed to treat“) bei gleichbleibendem Risiko für unerwünschte Wirkungen („number needed to harm“: Myopathie, Diabetes). Angesichts der inzwischen niedrigen Preise für generische Statine mag die niedrigere Indikationsschwelle zwar kosteneffektiv sein, das klinische Nutzen-Risiko-Verhältnis bleibt aber ungewiss, denn Daten zu Folgen der Statintherapie über sehr lange Zeiträume gibt es nicht.
Die Absenkung der Interventionsschwelle wird die Behandlung bei älteren und jüngeren Patienten ausweiten. Folgt man den Leitlinien von AHA und ACC, wird eine Statinbehandlung in der Primärprävention vor allem früher als bisher eingeleitet werden. Wir meinen indes, dass sich ein früher Behandlungsbeginn auf die Berechnung längerfristiger Risiken wie des Risikos, vor dem 80. Lebensjahr ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden [24, 25], oder des 30-Jahres-Risikos stützen sollte [22]. Aufgrund von Populations- und genetischen Studien könnte der frühe Behandlungsbeginn bei niedrigem Risiko bis zu 3-fach wirksamer sein als die heute übliche Statintherapie im mittleren und höheren Alter [23]. Zweifelsfreie Belege für diese Hypothese fehlen allerdings.
Die AHA/ACC-Empfehlungen enthalten nicht mehr die bisher übliche Stratifizierung in Kategorien mit z. B. niedrigem, mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko, für die es in der Tat keine Evidenz gibt, sondern für deren Formulierung ursprünglich Überlegungen zum Verhältnis von Nutzen und Risiken und Behandlungskosten eine Rolle spielten. In Europa hat sich die 4-stufige Strategie mit vier unterschiedlichen LDL-C-Zielen aber wegen ihrer Nachvollziehbarkeit bewährt. Die neue AHA/ACC-Strategie, die die Behandlung mit Statinen insgesamt und insbesondere diejenige in hoher Dosierung ausweitet, birgt medizinische Unsicherheiten und generiert Akzeptanzprobleme bei Ärzten und Patienten und vermutlich auch den Versicherern. Insofern unterstützen wir die Fortentwicklung individualisierter Präventionsstrategien in Bezug auf die Indikation und LDL-C-Zielwerte, wie sie sich seit mehr als einem Jahrzehnt in Europa bewährt haben.
Fazit für die Praxis
Die neuen Leitlinien der American Heart Association und des American College of Cardiology
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sind wenig geeignet für die Praxis hierzulande.
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geben keine Zielwerte vor.
-
vernachlässigen Unterschiede im Ansprechen durch Dosisempfehlungen für Statine.
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entsprechen nicht dem Prinzip einer individualisierten Therapie.
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unterstreichen hohe Statindosen ohne Evidenz für ein Nutzen-Risiko-Verhältnis.
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erlauben mittels eines neuen Risikoscores auch die Kalkulation des Lebenszeitrisikos.
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berücksichtigen das Lebenszeitrisiko aber nicht in ihren Therapieempfehlungen.
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enthalten einen Risikoscore, der für europäische Bevölkerungen nicht validiert ist.
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entsprechen hinsichtlich der Sekundärprävention den hiesigen Leitlinien.
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lassen keinen Grund erkennen, Leitlinien wie die der ESC/EAS zu verlassen.
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Dieser Beitrag erschien in englischer Fassung in: Wien Klin Wochenschr 2014; 126:169–175. DOI 10.1007/s00508-014-0513-9.
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Klose, G., Beil, F., Dieplinger, H. et al. Neue AHA- und ACC-Leitlinie zur Risikoreduktion von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Cholesterinsenkung. Internist 55, 601–606 (2014). https://doi.org/10.1007/s00108-014-3492-z
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