Akute und chronische Leukämien Aktuelle Aspekte der Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Abstract

Diese Ausgabe des Internisten befasst sich mit der Gruppe der akuten und chronischen Leukämien, bei der in den letzten Jahren ein enormer Wissenszuwachs hinsichtlich des Verständnisses der Pathogenese erzielt worden ist. Dies wurde insbesondere durch die gezielte molekulare Charakterisierung der unterschiedlichen Leukämieformen ermöglicht, die verdeutlichte, dass die Leukämien als eine heterogene Gruppe von Erkrankungen aufzufassen sind, die spezifische pathobiologische Charakteristika aufweisen. Diese Erkenntnisse werden zunehmend in der Klassifikation, modernen Diagnostik und den therapeutischen Strategien berücksichtigt, mit dem Ziel, in Zukunft Therapieansätze zur Verfügung zu haben, die die Pathogenese der jeweiligen Leukämieform berücksichtigen.

Fortschritte in der molekularen Charakterisierung der Leukämien erlauben zunehmend eine genauere Klassifikation und individuelle Therapieplanung.

Grundlage für die zunehmende Präzision in der Diagnostik und der Klassifikation der Leukämien ist der Einsatz moderner molekularer Techniken wie der “Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung” (FISH), des 24-Farben-FISH, der “Polymerase-Ketten-Reaktion” (PCR) oder der Verfeinerung der Immunphänotypisierung in Kombination mit den klassischen Methoden wie der Morphologie, Zytochemie und klassischen Zytogenetik. Durch die Fortschritte in der Charakterisierung der molekularen Veränderungen der leukämischen Zellpopulation gelingt es zunehmend, die Gruppe der Leukämien mit anscheinend “normalem” Genotyp aufzuschlüsseln und entsprechend ihrer genetischen Veränderungen zu klassifizieren. Beispielhaft sei die Entdeckung der FLT₃-Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie genannt, die zurzeit häufigste genetische Einzelaberration bei dieser Erkrankung, die insbesondere bei der AML mit normalem Karyotyp auftritt. Weiterhin erlauben molekulare Methoden wie die PCR die Bestimmung von “Resterkrankung” unter Therapie. Die exakte Eingruppierung der Erkrankung bei Erstdiagnose sowie das Monitoring des Therapieansprechens ist Basis für die Durchführung moderner klinischer Studien und ermöglicht zunehmend eine individualisierte Therapieplanung.

Das verbesserte Verständnis der Pathobiologie der Leukämie ist Basis für die Entwicklung moderner pathogenetisch orientierter Therapieansätze.

Eine weitere bedeutende Entwicklung in diesem Kontext ist, dass die einzelnen genetischen Veränderungen nicht nur durch molekulare Methoden beschrieben werden können, sondern, dass die Bedeutung der individuellen genetischen Veränderungen für die Pathogenese der Leukämien in entsprechenden funktionell biologischen Assays überprüft werden kann. Durch Verwendung geeigneter Techniken des Gentransfers und muriner Xenograftmodelle kann heute die leukämogene Potenz, der durch die Fusionsgene oder Mutationen veränderten Proteine, in humanen Zellen in vitro und in vivo direkt beurteilt werden. Hierdurch ist es nicht nur möglich, die Pathogenese der Leukämien besser zu verstehen, sondern auf dieser Basis innovative pathogenetisch orientierte Therapiekonzepte zu entwickeln, die dann direkt in den genannten experimentellen Modellen auf ihre Wirksamkeit getestet werden können. Ein Beispiel hierfür ist das BCR-ABL-Fusionsgen bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML), das in den genannten Modellen als alleiniger Faktor leukämogen ist und für das mit dem ABL-Kinase-Inhibitor STI eine an der Pathobiologie der Erkrankung orientierte Therapie entwickelt und erfolgreich getestet werden konnte.

Prospektiv randomisierte klinische Studien definieren Therapiekonzepte für spezifische Subgruppen der Leukämie.

Trotz der Fortschritte im Verständnis der Pathogenese der Erkrankungen und der Entwicklung erster vielversprechender pathogenetisch orientierter Konzepte ist heute nach wie vor die Polychemotherapie der entscheidende Grundstein der Therapie der Leukämien. Verbesserungen in den Ergebnissen der Behandlung konnten, insbesondere durch eine optimierte Therapieplanung, entsprechend der zytogenetischen Subgruppen oder vorliegender Risikofaktoren, erreicht werden. Jedoch können derzeit für viele Subgruppen der Leukämien keine eindeutigen Therapieempfehlungen gegeben werden. Dies wird am Beispiel der Initialtherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) verdeutlicht, bei der derzeit nicht abschließend geklärt ist, ob Chlorambucil oder Fludarabin Therapie der Wahl ist. Das Fehlen generell akzeptierter Standardtherapien für die Mehrzahl der unterschiedlichen Leukämieformen unterstreicht die Notwendigkeit, die Behandlung von Patienten mit Leukämien möglichst im Rahmen prospektiv randomisierter Studien durchzuführen. Ein umfassendes Informationsangebot, über derzeit laufende klinische Studien der einzelnen Entitäten, bietet die Internet-Homepage www.kompetenznetz-leukaemie.de des “Kompetenznetzwerkes für chronische und akute Leukämien”. Die erfolgreiche Durchführung prospektiv randomisierter Studien wird in der Zukunft viele derzeit offene Fragen zur Therapie der Leukämien beantworten und helfen, den endgültigen Stellenwert z. B. der Hochdosistherapie bei den verschiedenen Leukämieformen oder des Einsatzes innovativer Wirksubstanzen wie STI bei der CML oder des Anti-CD20 Antikörpers Rituximab bei der CLL zu beurteilen.

Dieses Heft gibt eine detaillierte und aktuelle Übersicht über Aspekte der Pathobiologie, Diagnostik und Therapie akuter und chronischer Leukämien und verdeutlicht zudem die eminente Bedeutung der Verflechtung von Grundlagenforschung, Diagnostik und Klinik für die Konzeption moderner und zukunftsweisender Therapiestrategien.

C. Buske

W. Hiddemann

Dr. Christian BuskeKlinikum Großhadern, Medizinische Klinik III, Marchioninistr. 15, 81377 München, E-Mail: buske@gsf.de