Einleitung

Die kommende Verordnung EU 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln [1] verändert das Genehmigungsverfahren und die Überwachung für klinische Prüfungen von Arzneimitteln. Bei multinationalen Verfahren sieht die Verordnung eine gemeinsame Bewertung der betroffenen Mitgliedstaaten unter Federführung eines der Länder für den sogenannten Teil I vor (beinhaltet u. a. Nutzen-Risiko-Bewertung der klinischen Prüfung, Qualität der Prüfpräparate), während der sogenannte Teil II (beinhaltet u. a. Einwilligungserklärung, Rekrutierung, Eignung der Prüfstellen und Prüfer) jeweils nur national bewertet werden wird. Auf nationaler Ebene wird es dann nur noch eine Entscheidung zu einer klinischen Prüfung von Arzneimitteln geben, zu der die nationalen Behörden und/oder die Ethikkommissionen beitragen werden. Die Verantwortlichkeiten und Kooperation beider Organe innerhalb der gegebenen Fristen sind jedem Mitgliedstaat selbst überlassen.

Essenziell für dieses neue Genehmigungsverfahren ist das von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu entwickelnde EU-Portal/Datenbanksystem, sodass die Verordnung erst mit dessen Verfügbarkeit Anwendung findet (erwartet bis Oktober 2018). Unterstützt wird die Umsetzung durch die „Expertengruppe für Klinische Prüfungen“ der Europäischen Kommission, die neue Empfehlungen gibt oder bestehende Richtlinien überarbeitet. Die „Clinical Trial Facilitation Group“ (CTFG), eine Arbeitsgruppe der Leiter der Arzneimittelbehörden in Europa („Heads of Medicines Agencies“, HMA) zur Förderung und Harmonisierung klinischer Prüfungen von Humanarzneimitteln in Europa, verfolgt den Vorbereitungsstand in ihren Mitgliedstaaten. Ferner berichtet die „EU Clinical Trial Regulation Coordination Group“, welche sich aus den CTFG-Vorsitzenden, den Vertretern der EU-Kommission und der EMA zusammensetzt, direkt an die HMA. Diese Gruppe koordiniert alle an der Umsetzung der Verordnung beteiligten EU-Gruppen zur Förderung der termingerechten Anwendung der Verordnung, z. B. durch Vermeidung von Duplikationen oder Unterstützung bei der Lösung auftretender Fragen.

Zur Umsetzung der Verordnung EU 536/2014 ist somit neben Anpassungen der nationalen Gesetzgebung zumeist eine umfassende nationale Reorganisation der Prozesse und Verantwortlichkeiten erforderlich. Dieser Artikel gibt einen Einblick in den Stand der Vorbereitungen zur Umsetzung der Verordnung im Allgemeinen und speziell in sieben der 28 Mitgliedstaaten.

Allgemeiner Vorbereitungsstand der Umsetzung der Verordnung in Europa

Die Mitgliedstaaten der „Clinical Trial Facilitation Group“ kooperieren in dem von der CTFG entwickelten freiwilligen Harmonisierungsverfahren zur gemeinsamen Bewertung von multinationalen klinischen Prüfungen von Arzneimitteln, dem „Voluntary Harmonisation Procedure“ (VHP), seit 2009. In dem Verfahren werden vor der nationalen Einreichung im Prinzip die Aspekte von „Teil I“ der Verordnung geprüft. Auch ist es bereits möglich, in einigen Mitgliedstaaten (derzeit acht) im VHP-Verfahren die Ethikkommissionen zu beteiligen, im sogenannten VHPplus-Verfahren [2]. Die Verordnung sieht davon unabhängig auch eine Kooperation der Mitgliedstaaten bei der Bewertung von Sicherheitsberichten vor. Hierzu befindet sich in der CTFG ein Verfahren zur arbeitsteiligen Bewertung von Jahressicherheitsberichten in der Erprobungsphase.

Bezüglich der nationalen Umsetzung beobachtet die CTFG kontinuierlich zentrale Themenbereiche zur Vorbereitung der Umsetzung der Verordnung und berichtet deren Stand an die HMA. Zu den Themenbereichen gehören: nationale Gesetzgebung sowie nationale Gebührenordnung, Organisation und Kooperation von national zuständiger Behörde und Ethikkommissionen, Restrukturierung der Ethikkommissionen, nationale Informationstechnik(IT)-Systeme, Kommunikation und Training der betroffenen Parteien im Mitgliedstaat, nationale Pilot-Projekte zur Testung der neuen Prozesse, Organisation der Bewertung von Sicherheitsberichten sowie Einfluss auf die jeweiligen Ressourcen.

Mit Stand November/Dezember 2016 laufen die Vorbereitungen im Großen und Ganzen nach den nationalen Implementierungsplänen. Sie könnten aber in manchen Teilbereichen etwas mehr Fortschritt gebrauchen. Planmäßig ist zumeist der Stand der nationalen Gesetzgebung, naturgemäß folgen die Gebührenordnungen nach. Die nationale Organisation folgt den jeweiligen Umsetzungsplänen. Die Reorganisation der Ethikkommissionen erfolgt zum Teil etwas langsamer, da hier auch eine vermehrte Konzentrierung in einigen Mitgliedstaaten zu beobachten ist, wie z. B. ein Trend zur Reduktion der Anzahl der nationalen Ethikkommissionen im Genehmigungsverfahren oder auch die Initiierung von (zentralen) administrativen Organen zur Koordination. Probleme wurden identifiziert bei der Vorbereitung der nationalen IT-Systeme, welche von der jeweiligen nationalen Organisation, aber insbesondere auch vom Kenntnisstand des zu entwickelnden europäischen Portals/Datenbanksystems abhängig sind. Nicht alle Mitgliedstaaten planen Pilotprojekte zur Testung nationaler Kooperationen, wobei einige Länder diese bereits durchführen, neben Deutschland z. B. Frankreich, Italien und Österreich.

Vorbereitungsstand in einigen Mitgliedstaaten Europas

Die Vorbereitungen in den einzelnen Mitgliedstaaten laufen nach nationalen Implementierungsplänen, welche, wie die jeweils nötigen Anpassungen, sehr unterschiedlich sein können. Im Folgenden werden die (geplante) nationale Reorganisation und Verantwortlichkeit für die Bewertung (Teil I und II) vorgestellt, inklusive Bewertungsbericht zu einer klinischen Prüfung von Arzneimitteln, sowie die nationale IT-Planung in den folgenden 7 von 28 Mitgliedstaaten: Belgien, Dänemark, Italien, Niederlande, Österreich, Spanien, und Vereinigtes Königreich (UK), mit Stand vom Dezember 2016, komplementär zu den in dieser Ausgabe des Bundesgesundheitsblattes vorgestellten Vorbereitungen in Deutschland. Informationen zum Stand der Anpassungen der nationalen Gesetzgebung, zur Durchführung nationaler Pilotprojekte oder zur Teilnahme am VHPplus können der Tab. 1 entnommen werden.

Tab. 1 Vorbereitungsstand in 7 von 28 Mitgliedsländern der EU. Nationale Gesetzgebung, Verantwortlichkeit der Bewertung klinischer Prüfungen von Humanarzneimitteln und Durchführung von Testprojekten
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Belgien

Die nationale Kontaktstelle wird die belgische Bundesbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte „FAMHP“ sein. Der Teil I der klinischen Prüfung von Arzneimitteln wird von der Bundesbehörde und von einer anerkannten Ethikkommission bewertet werden, Teil II dagegen nur von der Ethikkommission. Der Bewertungsbericht „Teil I“ wird von beiden Institutionen geschrieben, der Behörde obliegt die Konsolidierung.

Ein neues „College“ im Bundesgesundheitswesen zur (Arbeits‑)Organisation sowie Qualitätssicherung wird den Ethikkommissionen übergeordnet sein. Diese Stelle wird mit der Bundesbehörde (FAMHP) zusammenarbeiten.

Belgien erwartet, vollständig im neuen Portal/IT-System arbeiten zu können.

Dänemark

Die dänische Arzneimittelbehörde „DKMA“ und die Ethikkommissionen für medizinische Forschung „medicinal research ethics committees“ (MREC) werden die Bewertung einer initialen klinischen Prüfung von Arzneimitteln und die nachfolgenden Bewertungen koordinieren. Die MRECs haben ein nationales Sekretariat und bewerten nur klinische Prüfungen von Arzneimitteln. Die Behörde wird alle Aufgaben eines berichterstattenden Mitgliedstaates handhaben, z. B. die Konsolidierung der multinationalen Bewertung. Der Bewertungsbericht „Teil I“ wird gemeinsam geschrieben, wobei die MRECs zu vordefinierten Teilen Stellung nehmen werden. Beide Institutionen werden Meldungen von schwerwiegenden Verstößen, dringenden Sicherheitsmaßnahmen, unerwarteten Ereignissen, die sich auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis beziehen, bewerten und bei Inspektionen zur guten klinischen Praxis (GCP) kooperieren. Die DKMA wird alleine für die Bewertung von mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen und Jahressicherheitsberichten zuständig sein. Hier kann auch die MREC miteinbezogen werden.

Statt eines Pilotprojektes wird die nationale Kooperation im VHPplus getestet; dies ist für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) bereits jetzt möglich und ist in Zukunft auch für Kinderstudien geplant.

DKMA und MREC sind zu dem Schluss gekommen, dass eine nationale IT-Lösung notwendig ist und in Abhängigkeit vom Arbeitsbereich im EU-Portal/Datenbanksystem zur Anwendung kommen soll.

Italien

Die italienische Arzneimittelbehörde „AIFA“ wird in Kooperation mit der/den zuständigen Ethikkommission/en die klinischen Prüfungen von Arzneimitteln bewerten. Teil I wird vermutlich im Zusammenspiel beider Institutionen bewertet werden; dagegen wird Teil II alleine von der/den Ethikkommission/en bewertet werden. Seit der Reorganisation Ende 2012 hat sich die Anzahl der Ethikkommissionen bereits von 300 auf 100 reduziert. In Italien gibt es die koordinierende Ethikkommission (EK) am Sitz des Hauptprüfers und die mitarbeitende (lokale) EK – analog der deutschen federführenden und beteiligten EKs.

Das italienische Pilotprojekt erlaubt es, klinische Prüfungen von Arzneimitteln, welche via VHP eingereicht wurden, bereits gemeinsam durch Behörde und koordinierende Ethikkommission zu bewerten.

Italien hat ein entwickeltes nationales IT-System („Osservatorio per la Sperimentazione clinica [OsSC“]) welches die (transparente) Kommunikation zwischen Behörde, Ethikkommissionen und Sponsoren erlaubt. Dieses IT-System ist für klinische Prüfungen gesetzlich bindend. Das OsSC-System soll via Interface an das EU-Portal/Datenbanksystem angebunden bzw. verbunden werden.

Niederlande

In den Niederlanden werden die zugelassenen Ethikkommissionen für medizinische Forschung „accredited medicinal research ethics committees“ (aMREC) die klinischen Prüfungen von Arzneimitteln bewerten. Die Anzahl dieser aMREC wird von derzeit 23 auf 13 reduziert. Alle Mitglieder dieser multidisziplinären aMREC sind vom Zentralen Komitee für Forschung mit Menschen „CCMO“ gesetzeskonform zugelassen. Das CCMO wird unter der Verordnung auch die Aufgabe eines nationalen Sekretariats übernehmen. In dieser Funktion wird es die Bewertung der klinischen Prüfungen von Arzneimitteln und Sicherheitsreports koordinieren und die aMRECs unterstützen, wenn die Niederlande der berichterstattende Mitgliedstaat sind. Die aMRECs sind auch für den Bewertungsbericht verantwortlich. Das CCMO wird weiterhin für die Bewertung von klinischen Prüfungen von Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP) sowie Prüfungen mit Minderjährigen bzw. nicht einwilligungsfähigen Studienteilnehmern verantwortlich sein. Neben dem geplanten Pilotstart im Januar 2017 werden die Niederlande auch wieder vermehrt am regulären VHP teilnehmen.

Im Januar 2017 wird ein IT-System-Plan fertig gestellt zur Anpassung des bestehenden Systems („ToetsingOnline“) und zu dessen Anbindung an das EU-Portal/Datenbanksystem.

Österreich

Für Österreich wird das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) als nationale Kontaktstelle fungieren und damit primär für die notwendigen Aktionen im EU-Portal/Datenbanksystem verantwortlich sein. Die Ethikkommissionen werden sowohl zur Begutachtung von Teil 1 (hier vor allem in den Bereichen Klinik und Statistik) sowie zum Teil 2 beitragen. Der Bewertungsbericht für Teil 1 wird vom Bundesamt konsolidiert und final hochgeladen werden. Die Begutachtung von Teil 2 wird möglicherweise komplett im Verantwortungsbereich der Ethikkommissionen liegen, die dann das Ergebnis an das BASG übermitteln. Die gesetzlich bindende Entscheidung über die klinische Prüfung von Arzneimitteln trifft dann das BASG.

Sowohl BASG/Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) als auch die großen Leitethikkommissionen haben eigene IT-Systeme in Verwendung. Diese sind weit entwickelt und ideal auf die jeweiligen Bedürfnisse zugeschnitten. Aus diesem Grund ist beabsichtigt, weiter in diesen nationalen Systemen zu arbeiten und sich mittels einer Schnittstelle an das EU-Portal/Datenbanksystem anzubinden.

Spanien

Die spanische Behörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (AEMPS) und die Ethikkommissionen (CEIm) arbeiten seit dem 13. Januar 2016 zusammen bei der Bewertung klinischer Prüfungen von Arzneimitteln: Gemäß der Verordnung und dem Königlichen Dekret 1090/2015 [3] gibt es eine Entscheidung in Spanien. Die CEIm werden zugelassen zur Bewertung von klinischen Prüfungen von Arzneimitteln. Beide Institutionen bewerten zusammen den Teil I der klinischen Prüfung von Arzneimitteln, wobei lediglich die AEMPS den Bewertungsbericht und die integrierte Schlussfolgerung verantwortlich erstellen wird. Der Teil II wird nur von der jeweiligen CEIm bewertet. Die Verantwortlichkeiten, maximale Fristen und eine Anleitung für die CEIm-Bewertung inklusive der Bewertungsberichtvorlage Teil II sind detailliert in einem Memorandum der Zusammenarbeit von AEMPS und CEIm definiert. Die Bewertung von minimalinterventionellen klinischen Prüfungen von Arzneimitteln obliegt der CEIm alleine. Ein Frage-und-Antwort-Dokument gibt weitere Anleitungen zur Einreichung und zum Genehmigungsprozess für alle beteiligten Parteien inklusive der Sponsoren und Prüfer [4].

AEMPS und CEIm haben unabhängige IT-Systeme. Beiden soll es möglich sein, im EU-Portal/Datenbanksystem zu arbeiten.

Vereinigtes Königreich

Im Vereinigten Königreich (UK) diskutieren die Behörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) und die Behörde für Gesundheitsforschung (HRA), welche die Ethikkommissionen beaufsichtigen und koordinieren, die Prozesse und Systemanforderungen für die Verordnung. Der Teil I der klinischen Prüfungen von Arzneimitteln wird von der englischen Behörde und der Ethikkommission gemeinsam bewertet werden. Welche Institution welche Rolle und Verantwortlichkeit hat im Bezug zum Bewertungsbericht und EU-Portal/Datenbanksystem, wurde festgelegt sowie die technischen Lösungen hierzu initiiert.

Ein nationales IT-System wird entwickelt werden, um den Arbeitsablauf (workflow) inklusive der Interaktion mit den Ethikkommissionen zu bewältigen, zu managen und auch die kompetitiven Fristen für Phase-1-Prüfungen von Arzneimitteln zu unterstützen.

Fazit

Der Vorbereitungsstand zur Implementierung der EU-Verordnung 536/2014 in den europäischen Mitgliedstaaten, am Beispiel von 7 der 28 Mitgliedstaaten, ist sehr unterschiedlich: Er reicht von bereits (weitestgehend) umgesetzt wie in Spanien bis zu ersten Diskussionen zu den gegebenenfalls nötigen neuen Prozessen für mono- und multinationale klinische Prüfungen von Humanarzneimitteln.

Die ersten Anpassungen der nationalen Gesetzgebungen sind bereits verabschiedet und in Kraft oder kurz davor, andere noch im Entwurfszustand.

In fast allen Mitgliedstaaten wird der sogenannte Teil I gemeinsam von Behörde und Ethikkommission bewertet werden inklusive Bewertungsbericht bzw. Teilen davon. Bei Teil II werden die Ethikkommissionen alleine verantwortlich sein. Die finale Entscheidung für den Staat wird oft/zumeist die Behörde treffen. In Mitgliedstaaten mit mehreren Ethikkommissionen führt die Umsetzung der Verordnung meist zu einer Reduktion der im Genehmigungsverfahren beteiligten EKs oder/und zu einer zentralen Koordinierungsstelle für das Genehmigungsverfahren, wenn nicht bereits vorhanden.

Zur Bewältigung des initialen Genehmigungsverfahrens und dem Lebenszyklus einer klinischen Prüfung von Arzneimitteln existieren in den meisten Mitgliedstaaten gut funktionierende IT-Systeme. Das Gros der Staaten geht davon aus, dass sie für die nationale Kooperation der Behörden mit den Ethikkommissionen eine nationale IT-Lösung benötigen werden. Andere Mitgliedstaaten wie Belgien wollen gänzlich im EU-Portal/Datenbanksystem arbeiten. Es wird erwartet, dass existierende und geplante nationale IT-Systeme mittels Schnittstellen mit dem EU-Portal/Datenbanksystem verbunden werden/interagieren.

In einigen Mitgliedstaaten laufen bereits nationale Pilotprojekte (Teil I und II), um mit den Sponsoren die neuen Prozesse der nationalen Kooperation zwischen Behörde und Ethikkommissionen sowie die neuen Fristen zu testen. In weiteren Staaten sind solche Projekte in der Planung. Die multinationale Kooperation der Behörden wird schon seit einigen Jahren im VHP-Verfahren (Teil I) getestet. In einigen Staaten ist dies bereits inklusive der nationalen Kooperation im sogenannten VHPplus möglich, auch hier werden zukünftig mehr Mitgliedstaaten folgen.

Insgesamt schreitet die Vorbereitung voran. Auch wenn noch viel zu tun ist, sind die Mitgliedstaaten optimistisch, bis zur Anwendung der EU Verordnung 356/2014 im Oktober 2018 alle nationalen Prozesse implementiert zu haben.