Besonderheiten bei der Regulierung biologischer Arzneimittel in der individualisierten Medizin

Zusammenfassung

Der Begriff individualisierte oder auch personalisierte Medizin wird häufig gleichgesetzt mit dem Begriff der stratifizierten Medizin. Dies geschieht zu Unrecht, denn es wird vergessen, dass insbesondere bei biologischen Arzneimitteln andere Aspekte der Individualisierung zum Tragen kommen, die über die Stratifizierung hinausgehen. Die Prinzipien der stratifizierten Medizin kommen bei biologischen Arzneimitteln schon seit vielen Jahren zur Anwendung. Historisches Beispiel ist das Diphtherie-Antitoxin vom Pferd, aktuelle Beispiele sind die Transfusion von roten Blutkörperchen und die Faktor-VIII-Gabe bei Hämophilie A. Die stratifizierenden Aspekte dieser Arzneimittel ergeben sich aus folgenden Überlegungen: Die Diphtherie-Antitoxin-Gabe erfolgte nur bei Diagnose einer Diphtherie in der Abgrenzung von anderen Formen der Angina tonsillaris, die Transfusion von roten Blutkörperchen sollte nur bei bestätigter Blutgruppengleichheit erfolgen, und die Faktor-VIII-Gabe erfolgt nur bei Hämophilie A in Abgrenzung zu anderen angeborenen oder erworbenen Erkrankungen des Gerinnungssystems. Die Besonderheiten der biologischen Arzneimittel, vor allem die inhärente Variabilität des Arzneistoffs, ist besonders bei den autologen, zellulären Therapien relevant. Neben der erwarteten Variabilität des biologischen Ausgangsmaterials kommt die interindividuelle Variabilität der Patienten als Donoren der Zellen hinzu, die die Festlegung von Grenzen und Kriterien für pharmazeutische Qualität und Wirksamkeitstest erschwert. Die Therapie mit modifizierten autologen Zellen, eine der häufigen und wichtigen Anwendungen aus dem Bereich der Arzneimittel für neuartige Therapien, ist exemplarisch für die Besonderheiten bei der Charakterisierung der pharmazeutischen Qualität, des Wirkungsmechanismus und der Beurteilung der toxikologischen Eigenschaften des biologischen Arzneimittels. Die klinische Prüfung von Arzneimitteln für neuartige Therapien stellt wegen der Komplexität der Therapie, die häufig invasive Interventionen beinhaltet, eine besondere Herausforderung, insbesondere für den Beleg von Wirksamkeit und Sicherheit, dar. Die Entwicklung von Biomarkern beschleunigt den Prozess hin zur stratifizierten bzw. individualisierten Medizin. Damit gehen aber auch höhere Anforderungen an therapiebegleitende Diagnostika („companion diagnostics“) einher. Durch Fortschritte der Analytik und Biotechnologie ist zu erwarten, dass der Grad der Individualisierung zunehmen wird, möglicherweise bis hin zu Arzneimitteln, die für jeden Patienten individuell produziert werden. Herkömmliche Prinzipien der Arzneimittelprüfung und -zulassung können hier möglicherweise nur eingeschränkt angewendet werden, da es kein eigentliches Arzneimittel mehr gibt, das wiederholt hergestellt wird. Die Beurteilung des Prozesses, beispielhaft an mehreren unterschiedlichen Arzneimitteln des gleichen Prozesses vorgenommen, wird möglicherweise die Basis für die Beurteilung darstellen. Für die Risikoabschätzung für die klinische Prüfung müssen neue Konzepte erwogen werden, dies kann durch die Interaktion von regulatorischen Behörden und Entwicklern erleichtert werden.

Abstract

The term individualised medicine, also called personalised medicine, is commonly used as an equivalent to stratified medicine. However, this is erroneous since quite often it is forgotten that especially biological medicinal products have other aspects of individualization that go beyond mere stratification. The principles of stratified medicine have been applied for biological medicinal products for many years. A historical example is diphtheria antitoxin made from horse serum, while current examples are transfusion of red blood cells and the administration of factor VIII in haemophilia A. The stratifying aspects of these medicinal products are given by the following considerations: diphtheria antitoxin is only administered after a diagnosis of diphtheria and not in other forms of tonsillitis, red blood cells should only be transfused once blood group compatibility as been established and factor VIII replacement is only administered in haemophilia A as opposed to other acquired or hereditary disease of the coagulation system. The peculiarities of biological medicinal products, in particular the inherent variability of the drug, are especially important for autologous cellular medicinal products. In addition to the expected variability of the biological source material there is interindividual variability of patients as cell donors, which make definition of specifications and determination of criteria for pharmaceutical quality and potency tests difficult. Therapy with modified autologous cells, a common and important application of advanced therapy medicinal products, is exemplary for the special considerations that must be made when evaluating pharmaceutical quality, mode of action and toxicological properties of the biological medicine. The clinical investigation of advanced therapy medicinal products with the intent of demonstrating safety and efficacy is particularly challenging because of the complexity of therapy, which often involves invasive interventions. The development of biomarkers accelerates the process towards stratified or individualised therapies. Increased requirements for companion diagnostics are a possible consequence. Progress in analytical processes and in biotechnology make a higher degree of individualization likely, possibly to the degree that medicinal products will be individually manufactured for each patient. Current principles of medicinal product testing and market authorization may be applicable only with limitations, because the individual medicinal products are not uniform and are not repeatedly manufactured. The assessment of the process, performed on several different medicinal products manufactured by the same process could potentially serve as a basis for the assessment. For the evaluation of risk for the patient in clinical trials new concepts must be considered, which can be facilitated by interaction of regulatory authorities and developers.