Gentherapie bei monogenen Erbkrankheiten Einschätzung und Stellenwert des Blutstammzellgentransfers als Therapie der monogenen Erbkrankheiten

Zusammenfassung

Ein effizienter Gentransfer ist in vitro und im Maussystem möglich. Es ist gelungen, eine hohe Expression transduzierter Gene in frühen Vorläuferzellen zu zeigen. Schwierigkeiten bereitet jedoch noch die niedrige oder nur kurz anhaltende Expression der Gene im Primatensystem und beim Menschen. Die bisher durchgeführten Studien beim Menschen zeigten nur geringe Expressionen, was für einen therapeutischen Erfolg noch nicht ausreichte. Nur bei Krankheiten wie der Adenosindesaminase-Defizienz (ADA) oder der Severe Combined Immunodeficiency Typ X1 (schwerer, kombinierter Immundefekt, Typ X1, X1-SCID) zeigen sich schon gute klinische Erfolge, da die transduzierten Zellen in vivo einen Selektionsvorteil aufweisen. Verbesserungen an den Vektoren, der Technik und die Einführung einer In-vivo-Selektion und/oder Myelosuppression könnten in Zukunft zu entscheidenden Verbesserungen beitragen. Insgesamt wird sich die Gentherapie immer mehr als eine Therapieform für lebensbedrohliche angeborene Krankheiten etablieren.

Abstract

Gene transfer into pluripotent hematopoietic stem cells (PHSCs) is one of the most promising alternatives for the curative treatment of a variety of inherited and acquired disorders of blood cells. In murine syngeneic bone marrow transplantation models, a significant proportion of cells participating in long term engraftment of lethally irradiated mice can be reproducibly and stably transduced ex vivo by the current generation of retroviral vectors. However, transfer of this technology to humans, non-human primates and other large out-bred animals has been much less successful. Only in those cases in which the transduced cells do have a proliferative advantage over their non-transduced counterparts, like in X1-SCID or ADA, a significant correction of disease was observed. Improvments in vector design and gene transfer conditions in combination with either a myelosuppresive therapy or an expansion of transduced cells in vivo will certainly increase the success of gene therapy of blood disorders.