Der neuroprotektive Einfluss des Glutamat-Antagonisten Acamprosat nach experimenteller zerebraler Ischämie Ein Vergleich mit dem Lipidperoxidase-Inhibitor U-101033E

Zusammenfassung

Fragestellung. Die vorliegende experimentelle Studie untersucht den Einfluss von Acamprosat, einem glutamatergen Modulator sowie des Lipidperoxidase-Inhibitors U-101033E, auf das neurologische Defizit nach inkompletter zerebraler Ischämie und Reperfusion an Ratten.

Methodik. 27 männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden randomisiert einer der folgenden Untersuchungsgruppen zugewiesen: Gruppe 1 (n=9, Kontrollgruppe): keine medikamentöse Behandlung; Gruppe 2 (n=9): 2×200 mg/kg Acamprosat i.p.; Gruppe 3 (n=9): 2×0,3 mg/kg U-101033E i.v. Die Hintergrundanästhesie wurde mit einer Kombination aus Fentanyl und Sauerstoff/N₂O aufrechterhalten. Die zerebrale Ischämie wurde durch Kombination von einseitiger Ligatur der A. carotis communis und hämorrhagischer Hypotension auf einen mittleren arteriellen Druck von 35 mm Hg für einen Zeitraum von 30 min herbeigeführt. Das funktionelle neurologische Defizit wurde über einen Zeitraum von 3 Tagen nach Reperfusion untersucht.

Ergebnisse. Am Ende des 3. Postischämischen Tages waren 5 Tiere in der Kontrollgruppe und 5 Tiere in der mit U-101033E behandelten Gruppe am Hirninfarkt verstorben. Die überlebenden Tiere dieser Gruppen zeigten schwere neurologische Ausfälle. Im Gegensatz hierzu kam es unter Acamprosat nur in einem Fall zu einem hirninfarktbedingten Tod, während alle übrigen Tiere ein geringes neurologisches Defizit entwickelten.

Schlussfolgerung. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass Acamprosat im Gegensatz zu U-101033E eine signifikante Verbesserung des neurologischen Endergebnisses nach zerebraler Ischämie und Reperfusion herbeiführt. Die neuroprotektiven Mechanismen von Acamprosat sind vermutlich Ausdruck der antiglutamatergen Wirkung mit konsekutiver Reduktion transmembranöser Kalziumströme durch NMDA-aktivierte Ionenkanäle.

Abstract

Introduction. This study investigates the effects of acamprosate, a glutamatergic modulator, and the lipid peroxidation inhibitor U-101033E on neurological outcome following incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats.

Material and methods. Twenty-seven male Sprague-Dawley rats were randomly assigned to one of the following treatment groups: 1 (n=9, control, no drug treatment), 2 (n=9, 2×200 mg/kg acamprosate ip), and 3 (n=9, 2×0.3 mg/kg U-101033E iv). Background anesthesia was maintained using a combination of fentanyl and O₂/N₂O (FiO₂=0.3). Ischemia was produced by combined unilateral common carotid artery ligation and hemorrhagic hypotension to a mean arterial blood pressure (MAP) of 35 mm Hg for 30 minutes. Functional neurological deficit was evaluated for the following 3 days after cerebral ischemia.

Results. At the third postischemic day, five control animals and five animals treated with U-101033E were dead for stroke-related reasons. Surviving animals presented severe neurological deficits. In contrast, acamprosate improved neurological outcome, with stroke-related death occurring in one animal only and a minor neurological deficit in the surviving rats.

Discussion. The present study demonstrates that acamprosate, in contrast to U-101033E, significantly reduces neurological deficits following transient hemispheric ischemia. The neuroprotective mechanisms of acamprosate may be related to its antiglutamatergic effect with consecutive reduction of transmembraneous Ca⁺⁺ flux through NMDA-activated ion channels.