Ro 48-6791 – ein kurzwirksames Benzodiazepin Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei jungen und älteren Probanden im Vergleich mit Midazolam

Zusammenfassung

Die vorliegende Untersuchung hatte zum Ziel, bereits in der frühen Phase I die Konzentrationswirkungsbeziehung für das therapeutische Ziel eines tiefen hypnotischen Effekts für Ro 48-6791 und Midazolam mittels einer pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellbildung im direkten Vergleich zu quantifizieren und zwar unter Einbeziehung altersspezifischer Unterschiede. Hierzu wurden die beiden Substanzen 9 jungen und 9 älteren Probanden mit Hilfe computergesteuerter Infusionspumpen in einer doppelblinden randomisierten crossover-Studie zur Generierung langsam linear ansteigender Plasmaspiegel infundiert. Neben klinischen Zeichen diente die Medianfrequenz des EEG Powerspektrums als kontinuierliches Maß für den hypnotischen Effekt. Endpunkt der Infusion war der Verlust der Reaktion auf laute akustische Signale bei einer gleichzeitigen Medianfrequenz unter 4 Hz. Die Gesamtclearance von Ro 48-6791 betrug 1410±380 gegenüber 399±91 ml/min für Midazolam (MW±SD; p<0,005) und das zentrale Verteilungsvolumen 20,5±7,1 gegenüber 7,9±3,0 l (p<0,005). Der Vergleich zwischen jungen und älteren Probanden zeigte lediglich eine statistisch nicht signifikante, altersbedingte Reduktion der Clearance um 16% für Ro 48-6791 und eine um 47% verlangsamte Umverteilung für Midazolam (p<0,05). Die Aufwachzeiten bis zur vollen Orientierung waren für Ro 48-6791 bei den Jungen um 66% (p<0,005) und bei den Älteren um 45% (p<0,01) kürzer als nach Gabe von Midazolam. Bezüglich der erforderlichen Gesamtmengen erwies sich Ro 48-6791 als etwa 2,5-fach potenter als Midazolam. Der Vergleich der beiden Altersgruppen zeigte, daß für beide Verbindungen vergleichbare Effekte mit der halben Dosis erzielt wurden, wobei die entsprechenden Plasmakonzentrationen für Midazolam um 50%, für Ro 48-6791 um 30% niedriger lagen als bei den Jungen.

Abstract

The objectives of the present study were to compare in a randomized double-blind crossover study design the concentration-effect relationships of Ro 48-6791, a new benzodiazepine agonist, and midazolam, following infusion in young and elderly male volunteers. Therefore, linearly increasing plasma concentrations were generated by computer controlled infusion pumps to achieve a deep hypnotic effect. The endpoint of the infusion was defined by loss of response to loud verbal commands and a median frequency of the recorded EEG power spectrum below 4 Hz. Arterial blood samples were collected in regular intervals up to 6 hours after cessation of the infusion. The method of pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling was used to quantify the concentration-effect relationship, including age related differences, already in this early phase I study. The total clearance of Ro 48-6791 was found to be 1410±380 vs. 399±91 ml min⁻¹ for midazolam (mean±SD; P<0.005) and the central volume of distribution to be 20.5±7.1 vs. 7.9±3.0 l, respectively (P<0.005). The comparison between young and elderly volunteers yielded for Ro 48-6791 a statistically not significant reduction of 16% for clearance with age and a slowed distribution of 47% for midazolam (P<0.05). The recovery period for Ro 48-6791 was reduced by 66% (P<0.005) in the young and 45% (P<0.01) in the elderly, respectively, in comparison with midazolam. With respect to the total doses administered, Ro 48-6791 appeared to be 2.5 times as potent as midazolam in all volunteers (P<0.001). Comparing both age groups, the doses necessary to cause similar effects were reduced by one half for both compounds in the elderly (P<0.001). The major advantages of Ro 48-6791 compared to midazolam were its shorter duration of action as well as the faster recovery and thus the better controllability. Further investigations would have to confirm these results in a greater number of patients. The applied method of pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling not only allowed to quantify the efficacy of Ro 48-6791 but also provided data to augment the safety for further investigations.