Hämoglobinmodifikationen als sauerstofftransportierende Blutersatzmittel

Zusammenfassung

Wissenschaftliche Bemühungen, ein sauerstofftransportierendes Blutersatzmittel auf Hämoglobinbasis zu entwickeln, lassen sich schon über nahezu 100 Jahre zurückverfolgen. Eine klinisch anwendbare Lösung liegt aber immer noch nicht vor. Die Verwendung von freiem extraerythrozytären Hämoglobin ist durch folgende Faktoren beeinträchtigt: 1.) Anstieg der Sauerstoffaffinität durch den extraerythrozytären Verlust an 2,3 Diphosphoglycerat; 2.) Rascher Zerfall des Hämoglobins in di- und monomere Untereinheiten, die renal ausgeschieden und kapillär filtriert werden können; 3.) Geringe Hämoglobinkonzentration unter isoonkotischen Bedingungen mit dadurch gleichzeitig vermindertem Sauerstoffgehalt der Lösung, 4.) Toxizitätsprobleme. Die meisten dieser Einschränkungen können mittlerweile durch unterschiedlichste Hämoglobinmodifikationen wie Pyridoxilierung, intra- und intermolekulares Crosslinking, Polymerisation, Einkapselung in Liposomen, Konjugation an inerte Makromoleküle oder gentechnologische Manipulationen überwunden werden. Die potentielle renale Toxizität, die Interaktion mit dem Stickstoffmonoxidsystem und mögliche antigene Eigenschaften stellen die wichtigsten Bereiche unerwünschter und toxischer Wirkungen modifizierter Hämoglobinlösungen dar. Dem breiten klinischen Einsatz stehen daher gegenwärtig hauptsächlich Sicherheitsbedenken entgegen und weniger fehlende Wirksamkeitsnachweise. Für modifizierte Hämoglobinlösungen zeigt sich eine breite Palette möglicher klinischer Anwendungsbereiche, so z.B. Volumensubstitution nach Hämorrhagie, Therapie chronischer Anämien, Behandlung von Organischämien, Einsatz bei der extrakorporalen Zirkulation und Organerhaltung im Rahmen der Transplantationschirurgie. Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen aus tierexperimentellen Untersuchungen werden in den USA zur Zeit in Phase-I-und-II-Studien neuere Hämoglobinmodifikationen in der Humananwendung untersucht. Es ist daher durchaus denkbar, daß in Zukunft sauerstofftransportierende Blutersatzstoffe auf Hämoglobinbasis für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehen werden.

Abstract

Although the attempts to develop an oxygen-carrying alternative to red blood cells (RBC) have spanned the last 100 years, it has proven difficult to develop a clinically useful haemoglobin-based oxygen carrier. Four major problems have been shown to compromise the use of haemoglobin outside the RBC as an oxygen carrier: (1) the increased oxygen affinity due to the loss of 2,3-diphosphoglycerate; (2) dissociation into dimers and monomers with consequent renal and capillary loss of hemoglobin; (3) insufficient concentrations of prepared solutions under iso-oncotic conditions, and thereby reduced oxygen-carrying capacity; and (4) toxicity. Most of these limitations have been overcome by different modifications of haemoglobin, including pyridoxylation, intra- and intermolecular cross-linking, polymerisation, liposome encapsulation, conjugation to inert macromolecules, and genetic engineering.

Questions of toxicity are not completely answered at present, especially with regard to renal toxicity, interactions with the nitric oxide system, and antigenicity. Therefore, the issues preventing clinical application are those of safety and not of efficacy of haemoglobin-based RBC substitutes. Potential clinical applications include fluid resuscitation, treatment of anaemia and ischaemia, support in extracorporeal circulation, and organ preservation. Based on promising and reproducible results obtained from animal studies, clinical phase I and II trials with newer haemoglobin solutions have been started in the United States. Substantial knowledge has been gained in the development, production, and evaluation of haemoglobin-based oxygen carriers during the past years. It will probably not take another century before oxygen-carrying RBC substitutes will become available for clinical use.