Prognostic Impact of HIF-1α Expression in Patients with Definitive Radiotherapy for Cervical Cancer

Purpose:

To investigate the relationship between the hypoxia-inducible factor-(HIF-)1α expression in tumor tissue, tumor oxygenation and hemoglobin levels in patients with advanced cervical cancers prior to radiotherapy and the effect on clinical outcome.

Patients and Methods:

The investigation included 44 patients who underwent definitive radiotherapy for advanced cervical cancers between May 1995 and March 1999. Tumor biopsies were taken prior to treatment, and HIF-1α expression was determined by immunohistochemistry. In the same tumor area, tumor tissue oxygenation (pO₂) was measured using the Eppendorf device.

Results:

The 5-year cancer-specific survival of all patients was 60%. Twelve of 44 tumor specimens were HIF-1α-negative with a significantly better 5-year survival (92 ± 8%) versus 32 patients who were HIF-1α-positive (45 ± 10%; p < 0.02). There was no correlation between HIF-1α expression and tumor oxygenation (p = 0.57 both for pO₂ median and hypoxic fraction < 5 mmHg vs. HIF-1α expression). However, patients with hemoglobin levels < 11 g/dl showed elevated HIF-1α expression compared to patients with hemoglobin levels > 12.5 g/dl (p = 0.04). Furthermore, HIF-1α correlated with vascular endothelial growth factor expression (p = 0.002). In a multivariate Cox regression model, HIF-1α expression (relative risk [RR] = 7.5; p = 0.05) revealed an increased risk of tumor-related death.

Conclusion:

The study indicates, that endogenous tumor markers such as HIF-1α may serve as prognostic markers of clinical outcome concerning cervical cancer after primary radiotherapy.

Ziel:

Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Expression des hypoxieinduzierbaren Faktors-(HIF-)1α in Tumorgewebe, der Tumoroxygenierung und dem Hämoglobinwert bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom vor der Radiotherapie sowie der Auswirkungen dieser Parameter auf den klinischen Verlauf.

Patienten und Methodik:

Zwischen Mai 1995 und März 1999 wurden 44 Patientinnen eingeschlossen, die sich einer definitiven Radiatio eines fortgeschrittenen Zervixkarzinoms unterzogen. Vor Beginn der Therapie wurden Bioptate entnommen und die HIF-1α-Expression durch Immunhistochemie bestimmt. Außerdem wurde in derselben Tumorregion die Tumoroxygenierung (pO₂) mit dem Eppendorf-Histographen gemessen.

Ergebnisse:

Das tumorspezifische 5-Jahres-Überleben betrug 60%. Zwölf von 44 Tumorproben waren HIF-1α-negativ mit einem signifikant besseren 5-Jahres-Überleben (92 ± 8%) gegenüber 32 Patientinnen mit positivem Nachweis einer HIF-1α-Expression (45 ± 10%; p < 0,02). Es konnte keine Korrelation zwischen der HIF-1α-Expression und der Tumoroxygenierung nachgewiesen werden (jeweils p = 0,57 für die Korrelation mit dem medianen pO₂ und der hypoxischen Fraktion < 5 mmHg). Jedoch zeigten Patientinnen mit einem Hämoglobinwert < 11 g/dl eine erhöhte HIF-1α-Expression im Vergleich zu Patientinnen mit einem Hämoglobinwert > 12,5 g/dl (p = 0,04). Eine Korrelation wurde darüber hinaus zwischen einer HIF-1α- and einer VEGF-(„vascular endothelial growth factor“-)Expression (p = 0,002) nachgewiesen. Die multivariate Cox-Regression zeigte ein erhöhtes Risiko für einen tumorassoziierten Tod bei Patientinnen mit Nachweis einer HIF-1α-Expression (relatives Risiko [RR] = 7,5; p = 0,05).

Schlussfolgerung:

Die Untersuchungen deuten darauf hin, dass endogene Tumormarker wie HIF-1α als prognostische Parameter für den klinischen Verlauf bei Patientinnen mit Zervixkarzinom nach einer definitiven Radiotherapie von Bedeutung sein können.