Does Radiation Prevent 5-Fluorouracil-Induced Colitis in the Early Phase of Radiochemotherapy?

Case Report:

A 43-year-old man with T3 N2 M0 adenocarcinoma of the lower rectum was admitted for preoperative radiochemotherapy (RCT). Daily fractions of 1.8 Gy (planned total dose: 50.4 Gy) and concomitant chemotherapy consisting of 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin, and mitomycin C (MMC) were administered. On day 10, the patient developed abdominal pain and massive diarrhea. Computed tomography, endoscopy, histopathologic and serologic tests revealed severe colitis confined to the upper abdomen and most probably related to 5-FU. Unexpectedly, the bowel inflammation was restricted to areas not irradiated. 4 months later, during the course of disease, relapse with pulmonary metastases occurred. A palliative chemotherapy with 5-FU, oxaliplatin, and leucovorin was started. Again, the patient suffered from severe diarrhea and dose reduction was necessary.

Discussion:

It was speculated that in the early phase of RCT the well-known anti-inflammatory nature of low-dose radiation prevented exacerbation of colitis. To the authors’ knowledge, this observation has not been published before. With respect to the current literature and the clinical findings it is discussed that both increased leukocyte/endothelial cell adhesion and altered release of reactive oxygen species or inducible nitric oxide synthase (iNOS) may play a role in 5-FU-induced colitis.

Conclusion:

This observation led to the hypothesis that the anti-inflammatory effect of low-dose irradiation may attenuate 5-FU-induced colitis in the very early phase of RCT. It appears worthwhile to separate side effects of RCT into radiation- and chemotherapy-induced effects, which requires a detailed diagnostic work-up. This differentiation has an impact on planning individual therapy: the authors did not saw conclusive evidence of an increased radiosensitivity but chemosensitivity in their patient and therefore continued radiotherapy. This assumption was confirmed when the patient received palliative 5-FU-based chemotherapy due to pulmonary relapse, and again, severe diarrhea occurred.

Fallbericht:

Ein 43-jähriger Mann mit histologisch gesichertem Adenokarzinom des unteren Rektumdrittels, Stadium cT3 cN2 M0, wurde einer präoperativen Radiochemotherapie (RCT) unterzogen. Parallel zu einer konformalen Strahlentherapie des Beckens in einer täglichen Fraktionierung von 1,8 Gy erhielt der Patient 5-Fluorouracil (5-FU, 350 mg/m² über 24 h i.v., Tage 1–5 und 8–12), Leukovorin (200 mg/m² als 1-h-Infusion, Tage 1–5 und 8–12) und Mitomycin C (12 mg/m² als 1-h-Infusion, Tage 5 und 12). Am 10. Therapietag entwickelte der Patient starke abdominelle Schmerzen und profuse Diarrhöen. Die Abklärung mittels einer Computertomographie des Abdomens, Labor, Stuhlproben, Gastroskopie und Koloskopie mit Probeexzisionen aus den betroffenen Kolonabschnitten ergab eine nichtinfektiöse Kolitis, als deren wahrscheinlichste Ursache sich eine Reaktion auf 5-FU herausstellte. Als der Patient wegen im weiteren Verlauf aufgetretener pulmonaler Metastasen mit einer Kombination aus 5-FU, Oxaliplatin und Leukovorin behandelt wurde, litt er erneut unter starken Durchfällen, so dass zur besseren Verträglichkeit die Dosis reduziert werden musste.

Diskussion:

Da sich die Entzündung nur auf die nicht im Bestrahlungsvolumen gelegenen Kolonabschnitte beschränkte, wird vermutet, dass die gleichzeitig applizierte Bestrahlung aufgrund ihrer bei niedrigen bis moderaten Dosen erwiesenen antiinflammatorischen Eigenschaften das Auftreten der Entzündungsreaktion im distalen Sigma und Rektum in der Frühphase der RCT verhindert haben könnte. Nach Wissen der Autoren wurde eine solche Beobachtung noch nie veröffentlicht. Unter Berücksichtigung der relevanten Literatur und der eigenen Beobachtung wird diskutiert, dass sowohl eine erhöhte Leukozyten-/Endothelzelladhäsion als auch eine Modulation der Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und/oder die induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS) eine Rolle bei der 5-FU-induzierten Kolitis spielen könnte.

Schlussfolgerung:

Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass der antientzündliche Effekt einer niedrigdosierten Bestrahlung, wie er zu Beginn der RCT noch anzunehmen ist, die Entstehung einer 5-FU-induzierten Kolitis verzögern könnte. Nebenwirkungen der RCT sollten in radiogene und chemotherapeutisch induzierte Effekte eingeteilt werden, wofür eine detaillierte diagnostische Abklärung erforderlich ist. Diese Erkenntnis hat einen wichtigen Einfluss auf die individuelle Therapieplanung. Da im beschriebenen Fall offenbar keine erhöhte Strahlenempfindlichkeit, sondern nur eine erhöhte Empfindlichkeit auf 5-FU bestand, konnte die Radiatio planmäßig fortgesetzt werden. Die Annahme einer erhöhten Empfindlichkeit auf 5-FU bestätigte sich, als der Patient wegen im Verlauf aufgetretener Lungenmetastasen eine palliative 5-FU-basierte Chemotherapie erhielt, wobei erneut schwere Diarrhöen auftraten.