Untersuchungen zur Toxizität von Tirapazamine plus Cisplatin in einem Maus-Tumormodell

Hintergrund und Ziel:

Tirapazamine (TPZ) ist eine Substanz mit selektiver Zytotoxizität für hypoxische (Tumor-)Zellen und wird deswegen zusammen mit Strahlentherapie angewendet. TPZ hat darüber hinaus die Eigenschaft, die Wirkung von Cisplatin zu steigern. Bisher gibt es nur wenige detaillierte Daten zur Toxizität der Kombinationstherapie. Die Autoren untersuchten Allgemeinbefinden und histologische Organveränderungen nach Gabe von TPZ plus Cisplatin im Mausmodell.

Material und Methodik:

Verwendet wurden C3H-Mäuse mit transplantierten RIF-1-Fibrosarkomen am Fußrücken. Pro Tier erfolgten insgesamt sechs intraperitoneale Injektionen von 4 mg/kg Cisplatin (Gesamtdosis 24 mg/kg) zusammen mit TPZ (0–28 mg/kg pro Injektion; Gesamtdosis 0, 43,2, 86,4, 129,6, 151,2, 172,8 mg/kg) plus 10 × 2 Gy auf den Tumor. Die Therapie wurde innerhalb von 2 Wochen appliziert. Der Beobachtungszeitraum betrug bis zu 35 Tage.

Ergebnisse:

Die zusätzliche Gabe von TPZ zu Cisplatin und Radiotherapie bewirkte dosisabhängig eine Abnahme der motorischen Aktivität sowie einen signifikanten Gewichtsverlust und führte zu einer hohen Mortalität. Die histologischen Untersuchungen zeigten Leber-, Herzmuskel- und Nierentubulusnekrosen sowie Magenulzera. Cisplatin allein bewirkte keine schwerwiegende Toxizität. Die erzielten Tumorverdopplungszeiten waren vergleichbar mit Daten aus der Literatur.

Schlussfolgerung:

Entgegen der Mehrheit der Angaben in der Literatur führte die zusätzliche Gabe von TPZ zu einer deutlichen Steigerung der Toxizität im Vergleich mit Cisplatin allein. Die vorliegende Studie ist die bisher erste mit detaillierten histologischen Untersuchungen zur Organtoxizität von TPZ plus Cisplatin in einem Mausmodell. Darüber hinaus ist sie eine der wenigen Studien, in denen nicht nur die Akut-, sondern auch die längerfristige Toxizität in einem fraktionierten Therapieschema untersucht wurde. Die Ergebnisse relativieren die Aussagekraft häufig üblicher tierexperimenteller Therapiestudien mit nur kurzen Behandlungs- und Beobachtungszeiträumen, bei denen methodisch bedingt wesentliche Toxizitäten übersehen werden können.

Background and Purpose:

Tirapazamine (TPZ) is an anticancer drug that is selectively activated by the low oxygen environment in solid tumors. Furthermore, TPZ also enhances the tumor cell-killing effect of cisplatin. So far, detailed information on the toxicity of combined treatment is rare. The authors evaluated the toxicity of TPZ in combination with cisplatin in a mouse tumor model. For this purpose, general toxicity was monitored and all inner organs were examined histologically.

Material and Methods:

RIF-1 fibrosarcomas of murine origin growing in the right hindfoot dorsum of C3H mice were used. The animals were treated with 10 × 2 Gy irradiation plus six i.p. injections of 4 mg/kg cisplatin (total dose 24 mg/kg) together with varying doses of TPZ (0–28 mg/kg per injection; total dose 0, 43.2, 86.4, 129.6, 151.2, 172.8 mg/kg). Treatment was applied within 2 weeks (Figure 1). Total observation period was up to 35 days.

Results:

Combined treatment with TPZ led to a dose-dependent, significant decrease in motor activity (Table 1) and body weight and an increase in mortality (Figures 2 and 3, Tables 2 and 3). Histological analyses showed areas of necrosis in the heart, liver and kidney and gastric ulcers (Table 4). Cisplatin alone produced no severe toxicity. Tumor doubling times were TPZ dose-dependent and comparable with data from the literature (Figures 4 and 5, Table 3).

Conclusion:

Unlike most data from the literature a dose-dependent increase in toxicity was seen when adding TPZ to a standard treatment of cisplatin plus irradiation. To the authors’ knowledge this is the first study histologically examining in detail the organ toxicity of TPZ in a mouse model. Furthermore, they expand the rare data on long-term toxicity after TPZ plus cisplatin in a fractionated therapy regimen. The results question the usefulness of frequently performed therapeutic studies where only short-term treatment and observation endpoints are used, since essential toxicities are likely to be overlooked.