Phase I/II Trial of External Irradiation plus Medium-Dose Brachytherapy Given Concurrently to Liposomal Doxorubicin and Cisplatin for Advanced Uterine Cervix Carcinoma

Background and Purpose:

Although the standard of care for patients with locally advanced uterine cervix carcinoma is cisplatin-(CDDP-)based chemotherapy and irradiation (RT), the optimal regimen remains to be elucidated. A phase I/II study was conducted to evaluate the dose limiting toxicity (DLT) and the maximum tolerated dose (MTD) of liposomal doxorubicin (Caelyx) combined with CDDP and RT for cervical cancer.

Patients and Methods:

24 patients with stage IIB–IVA were enrolled (Table 1). They all received external RT (up to 50.4 Gy) and two medium-dose rate (MDR) brachytherapy implants (20 Gy each at point A). The Caelyx starting dose of 7 mg/m²/week was increased in 5-mg/m² increments to two levels. The standard dose of CDDP was 20–25 mg/m²/week.

Results:

Concurrent chemoradiation (CCRT) sequelae and the DLTs (grade 3 myelotoxicity and grade 3 proctitis in five patients treated at the 17 mg/m²/week Caelyx dose level) are shown in Tables 2, 3, 4, and 5. After a median follow-up time of 17.2 months (range 4–36 months), four patients had died, 15 showed no evidence of progressive disease, and five (20.8%, 95% confidence interval [CI]: 12.5–29.1%) were alive with relapse (Figure 1). There were seven complete (29.1%, 95% CI: 19.8–38.4%) and 17 partial clinical responses (95% CI: 61.1–80.1%). The median progression-free survival was 10.4 months. Causes of death were local regional failure with or without paraaortic node relapse combined with distant metastases (Table 6).

Conclusion:

Conclusion: The MTD of Caelyx given concurrently with CDDP and RT was determined at the 12 mg/m²/week dose level. The above CCRT schema is a well-tolerated regimen, easy to administer in ambulatory patients, and results appear promising.

Hintergrund und Ziel:

Im Stadium IIB–IVA des Zervixkarzinoms stehen die simultane Strahlentherapie und Chemotherapie eindeutig im Vordergrund. Ihre Rolle bei der Behandlung gynäkologischer Malignome ist noch zu klären. Daher sollten bei Patientinnen mit Karzinomen der Cervix uteri, Stadium IIB–IVA, die sich einer kombinierten Behandlung mit Caelyx, CDDP und Radiotherapie (RT) unterzogen, die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die dosislimitierende Toxizit.t (DLT) bestimmt werden.

Patienten und Methodik:

24 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen (Tabelle 1). Alle erhielten eine externe Bestrahlung (bis 50,4 Gy) und zusätzlich zwei MDR-(Medium-Dose-Rate-)RT-Implantationen (je 20 Gy in Punkt A). Die Caelyx-Anfangsdosis von 7 mg/m²/Woche wurde in Schritten von 5 mg/m² erhöht. Die Standarddosis von CDDP betrug 20–25 mg/m²/Woche. Caelyx (20 mg) und CDDP (50 mg) wurden während der ersten und zweiten intrauterinen Implantation infundiert.

Ergebnisse:

DLTs wurden bei fünf mit 17 mg/m²/Woche behandelten Patientinnen beobachtet. Dies hatte bei vier von sechs Patientinnen eine Verzögerung der Behandlung um 1 Woche zur Folge (Tabellen 2, 3, 4 und 5). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 17,2 Monaten waren vier Patientinnen gestorben, 15 zeigten keine Progression, und fünf (20,8%, 95%-Konfidenzintervall [CI]: 12,5–29,1%) überlebten mit Rezidiven (Abbildung 1). Klinisch wurde bei sieben Patientinnen eine komplette (29,1%, 95%-CI: 19,8–38,4%) und bei 17 eine partielle Remission (95%-CI: 61,1–80,1%) festgestellt. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 10,4 Monate. Todesursachen waren lokoregionale Ausbreitung mit oder ohne Rezidiv in den paraaortalen Lymphknoten in Kombination mit Fernmetastasen (Tabelle 6).

Schlussfolgerung:

Die MTD von Caelyx bei gleichzeitiger Verabreichung mit CDDP und RT lag bei 12 mg/m²/Woche. Diese Dosis wurde gut vertragen. Sie wird für Phase-II/III-Studien empfohlen und scheint vielversprechende Ergebnisse zu zeitigen.