Radiation-Induced Changes of Brain Tissue after Radiosurgery in Patients with Arteriovenous Malformations: Dose/Volume-Response Relations

Purpose:

To evaluate late radiation effects in the brain after radiosurgery of patients with cerebral arteriovenous malformations (AVMs) and to quantify dose/volume-response relations for radiation-induced changes of brain tissue identified on follow-up neuroimaging.

Patients and Methods:

Data from 73 AVM patients who had stereotactic Linac radiosurgery at DKFZ (German Cancer Research Center), Heidelberg, Germany, were retrospectively analyzed. The endpoint of radiation-induced changes of brain tissue on follow-up magnetic resonance (MR) neuroimaging (i.e., edema and blood-brain-barrier breakdown [BBBB]) was evaluated. Each endpoint was further differentiated into three levels with respect to the extent of the image change (small, intermediate, and large). A previous analysis of the data found correlation of the endpoints with several dose/volume variables (DV) derived from each patient’s dose distribution in the brain, including the mean dose in a volume of 20 cm³ (Dmean20) and the absolute brain volume (including the AVM target) receiving a dose of at least 12 Gy (V12). To quantify dose/volume-response relations, patients were ranked according to DV (i.e., Dmean20 and V12) and classified into four groups of equal size. For each group, the actuarial rates of developing the considered endpoints within 2.5 years after radiosurgery were determined from Kaplan-Meier estimates. The dose/volume-response curves were fitted with a sigmoid-shape logistic function and characterized by DV₅₀, the dose for a 50% incidence, and the slope parameter k.

Results:

Dose/volume-response relations, based on two alternative, but correlated, dose distribution variables that are a function of both dose and volume, were observed for radiation-induced changes of brain tissue. DV₅₀ values of fitted dose/volume-response curves for tissue changes of large extent (e.g., V12₅₀ = 22.0 ± 2.6 cm³ and Dmean20₅₀ = 17.8 ± 2.0 Gy for the combined endpoint of edema and/or BBBB) were significantly higher than those for small tissue changes (V12₅₀ = 4.0 ± 0.3 cm³ and Dmean20₅₀ = 7.6 ± 0.3 Gy).

Conclusion:

The derived dose/volume-response relations allow to quantitatively assess the risk of radiation-induced changes of brain tissue after radiosurgery in AVM patients. However, further understanding of the mechanism leading to brain tissue changes and their correlation with the desired obliteration is required. This knowledge will eventually help to optimize radiosurgical treatments in AVM patients.

Ziel:

Untersuchung später Strahlenfolgen im Gehirn nach stereotaktischer Einzeit-Hochdosisbestrahlung von Patienten mit zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) und Quantifizierung der Dosis/Volumen-Wirkungs-Beziehungen von strahleninduzierten Normalgewebeveränderungen anhand von Magnetresonanz-(MR-)Bildgebung während der Nachsorge.

Patienten und Methodik:

Daten von 73 AVM-Patienten, die sich einer stereotaktischen Strahlenchirurgie am Linearbeschleuniger unterzogen hatten, wurden retrospektiv ausgewertet. Als Endpunkt wurden strahleninduzierte Normalgewebeveränderungen (d.h. Ödeme und Störungen der Blut-Hirn-Schranke) in MR-Bildgebung untersucht. Jeder dieser Endpunkte wurde hinsichtlich der Ausdehnung der Normalgewebeveränderung weiter in drei Stufen differenziert (gering, mittelgroß, groß). Eine vorangegangene Analyse der Daten konnte eine Korrelation der Endpunkte mit verschiedenen Dosis/Volumen-Variablen (DV) aufzeigen, die für jeden Patienten aus der Dosisverteilung im Gehirn berechnet wurden, wie z.B. die mittlere Dosis in einem Volumen von 20 cm³ (Dmean20) und das absolute Hirnvolumen (einschließlich des AVM-Targets), das eine Dosis von mindestens 12 Gy erhält (V12). Zur Quantifizierung der Dosis/Volumen-Wirkungs-Beziehungen wurden die Patienten nach aufsteigendem DV (d.h. Dmean20 und V12) sortiert und in vier gleich große Gruppen aufgeteilt. In jeder Gruppe wurden die aktuarischen Risiken für das Auftreten der betrachteten Endpunkte innerhalb von 2,5 Jahren nach Strahlenchirurgie gemäß Kaplan-Meier-Verfahren bestimmt. Der sigmoidale Verlauf der Dosis/Volumen-Wirkungs-Kurven wurde mit Hilfe einer logistischen Funktion angepasst und durch DV₅₀, die Dosis für eine 50%ige Inzidenz, sowie den Steigungsparameter k charakterisiert.

Ergebnisse:

Strahleninduzierte Normalgewebeveränderungen im Gehirn zeigten eine Dosis/Volumen-Wirkungs-Beziehung, wobei die abhängige Variable eine Funktion von Dosis und Volumen war. Die DV₅₀-Werte der angepassten Kurven für Normalgewebeveränderungen mit großer Ausdehnung (z.B. V12₅₀ = 22,0 ± 2,6 cm³ und Dmean20₅₀ = 17,8 ± 2,0 Gy für den kombinierten Endpunkt Ödeme und/oder Schrankenstörungen) waren signifikant höher als für Veränderungen mit geringer Ausdehnung (V12₅₀ = 4,0 ± 0,3 cm³ und Dmean20₅₀ = 7,6 ± 0,3 Gy).

Schlussfolgerung:

Die ermittelten Dosis/Volumen-Wirkungs-Beziehungen erlauben eine quantitative Abschätzung des Risikos für strahleninduzierte Normalgewebeveränderungen im Gehirn nach stereotaktischer Einzeit-Hochdosisbestrahlung von AVM-Patienten. Jedoch ist ein tieferes Verständnis der Ursache dieser Normalgewebeveränderungen und ihrer Korrelation mit der angestrebten Obliteration notwendig. Die genaue Kenntnis der Dosis/Volumen-Wirkungs-Beziehungen kann zukünftig zur Optimierung der Strahlentherapie bei AVM-Patienten beitragen.