Experimentelle Daten zum Einsatz von Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) und Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) zur Prävention einer Strahlenmyelopathie

Hintergrund:

Aktuelle Modelle zur Pathogenese der Strahlenmyelopathie lassen den präventiven Einsatz von Wachstumsfaktoren sinnvoll erscheinen. Daher sollte überprüft werden, ob Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) und Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) als Einzelsubstanzen oder in Kombination die Strahlentoleranz des zervikalen Rückenmarks von Ratten beeinflussen.

Material und Methoden: Das Zervikalmark von 68 erwachsenen Fisher-F344-Ratten wurde mit zwei Einzelfraktionen bis insgesamt 30–36 Gy bestrahlt (16 Gy plus 14–20 Gy). Begleitend wurde eine kontinuierliche intrathekale Infusion von bFGF (44 Ratten) oder NaCl (24 Ratten) in die Cisterna magna gegeben. In einem weiteren Experiment erhielten 14 Ratten IGF-1 subkutan, begleitend zur Bestrahlung mit 34 Gy bzw. 36 Gy. 20 Ratten wurden der Kombinationstherapie unterzogen, d.h. intrathekale Infusion von bFGF plus subkutane Injektion von IGF-1, beginnend 24 Stunden vor der ersten Fraktion für 4 Tage (33 Gy bzw. 36 Gy). Die Tiere wurden bis zur Entwicklung einer Myelopathie oder maximal 12 Monate nachbeobachtet. Post mortem erfolgten histopathologische Untersuchungen.

Ergebnisse: In der bFGF- und der IGF-1-Gruppe wurde eine signifikante Verlängerung der medianen Latenzzeit beobachtet. In der Kombinationsgruppe galt dies für die mit 36 Gy bestrahlten Tiere. Mit 33 Gy bestrahlte Ratten zeigten dagegen auch ein signifikant reduziertes Myelopathierisiko (p = 0,0015).

Schlussfolgerung: Die Kombination aus IGF-1 und bFGF war wirksamer als die Einzelsubstanzen. Wir beobachteten eine signifikant geringere Myelopathierate nach einer mittleren Bestrahlungsdosis, wohingegen bei einer hohen Dosis nur eine Verzögerung der Myelopathie zu konstatieren war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass kurze Interventionen die strahleninduzierte Neurotoxizität reduzieren können. Weitere Studien zur Optimierung dieser Strategie sind vorgesehen.

Background:

Current models of radiation myelopathy provide a rationale for growth factor-based prevention strategies. Thus, we tested whether insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and basic fibroblast growth factor (bFGF) alone or in combination modulate radiation tolerance of the rat cervical spinal cord.

Materials and Methods: The cervical spinal cord of 68 adult Fisher F344 rats received a total dose of 30–36 Gy, given as a single fraction of 16 Gy followed by a second radiation dose of 14–20 Gy. Continuous intrathecal infusion of bFGF (44 rats) or saline (24 rats) into the cisterna magna was given concomitantly. A further experiment included 14 additional rats which were treated with subcutaneous injection of IGF-1 parallel to irradiation with a total dose of 34 Gy or 36 Gy. 20 rats received combined treatment, i.e. intrathecal infusion of bFGF plus subcutaneous injection of IGF-1, starting 24 hours before irradiation (total dose 33 Gy or 36 Gy) for a total of 4 days. Animals were followed until myelopathy developed or for a maximum of 12 months. Histopathologic examinations were performed post mortem.

Results: Treatment with bFGF alone or IGF-1 alone increased the median time to myelopathy significantly. In the 36-Gy group, after combination treatment a comparable prolongation of latency was seen. Moreover, rats treated with 33 Gy and combined bFGF plus IGF-1 showed a significantly reduced risk of myelopathy, too (p = 0.0015, Figures 1 and 2).

Conclusion: Combination of IGF-1 and bFGF was more potent than single agent treatment. We observed a significantly reduced myelopathy rate at an intermediate radiation dose level and a longer time to myelopathy at a high-dose level. This finding strengthens the evidence that brief therapeutic intervention can decrease radiation-induced neurotoxicity. Further studies will be undertaken to optimize this strategy.