Primäre Thrombozythämie: Diagnose und Therapie

Zusammenfassung

Hintergrund:

Die primäre Thrombozythämie (PT) ist eine seltene, erworbene chronische Erkrankung des Knochenmarks, die in jedem Lebensalter auftreten kann. Die Diagnose beruht auf erhöhten Thrombozytenwerten, morphologisch und funktionell veränderten Thrombozyten und charakteristischen Knochenmarkveränderungen sowie dem Ausschluss verwandter myeloproliferativer Erkrankungen, die ebenfalls mit erhöhten Thrombozytenzahlen einhergehen können. Mögliche Komplikationen der Erkrankung sind Thromboembolien und Hämorrhagien sowie der Übergang in eine Fibrose des Knochenmarks (Myelofibrose) oder eine akute Leukämie. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation mit Aspirin zur Prävention thromboembolischer Komplikationen stellt die Basistherapie dar; eine Senkung der erhöhten Thrombozytenwerte (zytoreduktive Therapie mit Hydroxyharnstoff oder Interferon-α bzw. thromboreduktive Therapie mit Anagrelid) ist bei bereits bei Diagnose eingetretenen thromboembolischen Komplikationen (Sekundärprävention) bzw. bei steigenden Thrombozytenwerten und dem gleichzeitigen Vorliegen verschiedener Risikofaktoren angezeigt (Primärprävention). Aufgrund der potentiellen Nebenwirkungen der verschiedenen Therapien bei Langzeitanwendung ist eine strenge Nutzen-Risiko-Analyse vor ihrer Einleitung erforderlich. Bei bis zu 50% der Patienten ist die kürzlich entdeckte V617F-Mutation im Gen der Januskinase 2 (JAK2) nachweisbar, die an der Pathogenese der PT beteiligt ist.

Klinische Studien:

Wegen der Seltenheit der Erkrankung existieren bisher nur zwei prospektiv randomisierte klinische Studien zum Vergleich zyto- und thromboreduktiver Therapien. In der britischen PT1-Studie wurde die obligate Kombination von Anagrelid und Aspirin mit der von Hydroxyharnstoff und Aspirin verglichen, in der europäischen ANAHYDRET-Studie die Monotherapie mit Hydroxyharnstoff und Anagrelid. Dieses unterschiedliche Design ist der Grund für eine kontrovers geführte Diskussion über die bisherigen Studienergebnisse.

Schlussfolgerung:

Die Durchführung klinischer Therapiestudien lässt für die Zukunft erwarten, dass Expertenmeinungen zunehmend durch evidenzbasierte Konzepte ersetzt werden. Die verbesserte Kenntnis der molekularen Grundlagen der Erkrankung durch die Entdeckung der V617F-Mutation im JAK2-Gen hat die molekulare Diagnostik verbessert und den Weg zu molekular orientierten Therapien eröffnet.

Abstract

Background:

Primary thrombocythemia is a rare acquired chronic disorder of the bone marrow which can occur at any age. Diagnosis is based upon elevated platelet counts, morphologically and functionally altered platelets and characteristic bone marrow alterations as well as the exclusion of related myeloproliferative disorders which can also be accompanied by increased platelet counts. Possible disease complications are thromboembolic and hemorrhagic events as well as a transformation into myelofibrosis or acute leukemia. Inhibition of platelet aggregation with aspirin for the prevention of thromboembolic complications is first-line therapy; cytoreductive therapy with drugs such as hydroxyurea or interferon-α or thromboreductive therapy with the platelet-reducing agent anagrelide is required when thromboembolic complications are already present at diagnosis (secondary prevention) or when platelet counts are steadily increasing or various additional risk factors are present (primary prevention). Because of the potential adverse effects of the various therapies upon long-term application a strict risk-benefit analysis is mandatory before initiation of therapy. In up to 50% of the patients the recently discovered V617F mutation in the JAK2 gene can be identified which is supposed to be involved in the pathogenesis of this disease.

Clinical Studies

Because of the rarity of primary thrombocythemia thus far only two prospectively randomized studies have been carried out to compare cyto- and thromboreductive therapies. In the British PT1 study the mandatory combination of anagrelide with aspirin was compared with the combination of hydroxyurea and aspirin, in the European ANAHYDRET study monotherapy with hydroxyurea was compared with that of anagrelide. This different study design has caused an intense controversy about the results of these studies obtained thus far.

Conclusion:

Due to the existence of randomized clinical studies expert opinion will, in the future, be increasingly replaced by evidence-based therapy guidelines. The improved knowledge of the molecular basis of the disease because of the discovery of the V617F mutation in the JAK2 gene has improved the molecular diagnosis and opened new avenues to molecular- targeted therapies.