Effektivität und Proarrhythmie bei der pharmakologischen Behandlung des vagal induzierten Vorhofflimmerns

Zusammenfassung.

Hintergrund und Ziel:

Der muskarinerge Kaliumstrom (IK[ACh]) wird überwiegend atrial exprimiert und ist ursächlich an der Entstehung des vagal induzierten paroxysmalen Vorhofflimmerns beteiligt. Die inhibitorische Potenz von Antiarrhythmika auf den IK(ACh) ist aus pathophysiologischen Überlegungen ein positiver Prädiktor für die Wirksamkeit eines Medikaments bei vagal induziertem Vorhofflimmern. Die Autoren untersuchten verschiedene Klasse-III-Antiarrhythmika hinsichtlich ihrer Hemmung des IK(ACh), um so Hinweise für die Differentialindikation der Pharmaka zu erarbeiten.

Methodik:

Mittels der „whole-cell voltage clamp“-Technik wurde die Wirkung des selektiven IKs-Inhibitors Chromanol 293B (Cro) und der vorwiegenden IKr-Blocker Dofetilide (Dof), Sotalol (Sot), Ibutilide (Ibu) und Terikalant (Ter) an Vorhofmyozyten von Ratten untersucht. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen (SD) angegeben.

Ergebnisse:

Acetylcholin (10 µM) induzierte den IK(ACh) mit einer mittleren Stromdichte von 73 ± 9 pA/pF (n = 9). Zur Bestimmung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven wurden die Antiarrhythmika in Konzentrationen von 1 nM, 10 nM, 0,1 µM, 10 µM und 100 µM appliziert. Der selektive IKs-Inhibitor Cro zeigte keinerlei Hemmung des IK(ACh). Die IKr-Blocker Dof, Ibu, Ter und Sot inhibierten den IK(ACh) mit IC₅₀-Werten von 0,9, 2,8, 4,2 und 35,5 µM. Damit korrelierte die Potenz zur Inhibition des IK(ACh) eng mit der zur Inhibition des IKr (IC₅₀: Dof 16 nM, Ter 23 nM, RP 28 nM, Sot 16 µM). Keines der getesteten Pharmaka vermochte bei intrazellulärer Applikation eine Verminderung der IK(ACh) zu bewirken. Alle Substanzen hemmten auch den GTP-γ-S-aktivierten IK(ACh) ohne Unterschiede in den bestimmten mittleren Hemmkonzentrationen.

Schlussfolgerung:

Im Gegensatz zu dem selektiven IKs-Blocker Cro hemmen IKr-Blocker auch den IK(ACh). Die durchgeführten Experimente legen einen gemeinsamen Mechanismus der IK(ACh)-Hemmung durch Dof, Ter, RP und Sot nahe. Der molekulare Wirkort scheint direkt das Ionenkanalprotein von der externen Seite der Membran zu sein. Die Tatsache, dass diese Hemmung eng mit der Potenz zur IKr-Blockade korreliert, ist von wesentlicher klinischer Bedeutung, da eine IKr-Hemmung grundsätzlich proarrhythmisch wirken kann. Die Entwicklung von potenten IK(ACh)-Inhibitoren ohne Hemmung des IKr ist eine hoffnungsvolle Option zur Verlängerung der atrialen Refraktärzeit ohne relevante Beeinflussung der ventrikulären Elektrophysiologie bei Patienten mit vagal induziertem Vorhofflimmern.

Abstract.

Background and Purpose:

Pharmacological treatment of atrial fibrillation (AF) is limited by induction of malignant ventricular arrhythmias. Developing new drugs, a promising strategy is a more specific treatment of the atria. Muscarinic potassium current (IK[ACh]) is predominantly expressed in supraventricular tissue and mediates the induction of vagus-induced AF. The authors investigated the profile of representative class III drugs in respect to their effect on IK(ACh).

Methods:

In rat atrial myocytes, IK(ACh) was activated by acetylcholine (ACh) measured with the whole-cell voltage clamp method. Drugs used: selective IKs blocker chromanole 293B (Cro); IKr blockers sotalol (Sot), dofetilide (Dof), ibutilide (Ibu), and terikalant (Ter). Data are expressed as mean values ± standard deviation (SD).

Results:

ACh-induced IK(ACh) density was 73 ± 9 pA/pF (n= 9). IK(ACh) was almost completely desensitized in the presence of 50 µM Ter, Ibu, or Dof. IC₅₀ of IK(ACh) inhibition by the three drugs was 0.9, 2.8, and 4.2 µM (Dof, Ibu, and Ter, respectively). Receptor-independent GTP-γ-S-induced IK(ACh) was sensitive to Ter, Ibu, and Dof as well. Sot is known to be a weak inhibitor of IKr. Inhibition of IK(ACh) by Sot was much less potent (IC₅₀ = 35.5 µM) than inhibition by the high-affinity IKr blockers Ter, Ibu, and Dof. Superfusion of the cells with the IKs blocker Cro showed no desensitization of IK(ACh). Applied via the patch pipette (< 40 min) none of the class III drugs were effective.

Conclusion:

The results indicate inhibition of IK(ACh) and IKr but not IKs to be of similar mechanism (direct ion channel inhibition from the external side of the membrane). Potent desensitization of muscarinic potassium current could be of clinical relevance especially in patients with vagus-induced AF.