Autokrine IL-1β-Sekretion führt zu erhöhter NF-κB-Aktivität und zu Chemoresistenz in Pankreaskarzinomzellen in vivo

Zusammenfassung.

Hintergrund und Ziel:

Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist durch einen hochmalignen Phänotyp und eine profunde Chemoresistenz charakterisiert. In der vorliegenden Studie wurde die autokrine Sekretion von Interleukin-(IL)1β durch Pankreaskarzinomzellen in vivo als eine Ursache für einen chemoresistenten Phänotyp untersucht.

Material und Methodik:

Zellen der humanen PDAC-Zelllinie PancTu1 mit ausgeprägter IL-1β-Sekretion wurden subkutan in weibliche SCID-Mäuse inokuliert. Nach 10 Tagen wurden die Tiere randomisiert und entweder unbehandelt gelassen oder für 14 Tage mit einem IL-1β-RI-Antikörper, mit Etoposid oder einer Kombination aus beidem behandelt. Anschließend wurden die Tumorgrößen bestimmt und die Tumoren immunhistologisch auf Apoptose, Vaskularisierung sowie die Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-κB untersucht.

Ergebnisse:

Die Kombination aus IL-1β-RI-Antikörper und Etoposid führte im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien bzw. keiner Behandlung zu einem deutlich verringerten Wachstum der PancTu1-Tumoren. Entsprechend konnte in Tumoren der Kombinationsbehandlung eine signifikant erhöhte Anzahl an apoptotischen Zellen detektiert werden. Nach der Behandlung mit dem IL-1β-RI-Antikörper wiesen die Tumoren eine deutlich verminderte Präsenz von aktiviertem NF-κB im Vergleich zu den Kontrolltumoren auf. Ferner war in den Tumoren nach Kombinationstherapie die Vaskularisierung (CD31-positive Zellen) weniger stark ausgeprägt.

Schlussfolgerung:

Die autokrine Sekretion von IL-1β ist an der Entstehung konstitutiver NF-κB-Aktivität und einer dadurch vermittelten Chemoresistenz in Pankreaskarzinomzellen beteiligt.

Abstract.

Background and Purpose:

The pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by a highly malignant phenotype and a profound chemoresistance. Thus, options for an effective treatment of this disease are still quite poor. In this study, it was investigated whether the autocrine secretion of interleukin-(IL-)1β is related to a chemoresistant phenotype of PDAC cells in vivo.

Material and Methods:

Human PancTu1 PDAC cells were inoculated subcutaneously into female SCID mice. After 10 days of outgrowth, animals were randomized and left untreated or treated with an IL-1β-RI antibody, etoposide, or a combination of both. After treatment for 14 days, tumor sizes were determined and each tumor was analyzed immunohistochemically for apoptosis (TUNEL), activated NF-κB (p65), and vascularization (CD31 staining).

Results:

The combination of IL-1β-RI antibody and etoposide led to a significantly reduced outgrowth of PancTu1 tumors in comparison to the monotherapies or no treatment. Accordingly, the number of apoptotic cells was significantly elevated in tumors of the combination group. After treatment with the IL-1β-RI antibody, less activated NF-κB was present in tumors compared to the control group. Moreover, tumors of the combination group showed a clearly reduced vascularization.

Conclusion:

The autocrine secretion of IL-1β contributes to a constitutively increased NF-κB activity in PDAC cells along with a chemoresistant phenotype.