Genetische Risikofaktoren der Fibrogenese bei chronischen Lebererkrankungen*

Zusammenfassung.

Die Fibrosierungsreaktion im Rahmen chronischer Lebererkrankungen unterliegt komplexen exogenen und genetischen Einflüssen. Im Rahmen der hepatischen Fibrogenese spielen Mediatoren des Immunsystems sowie der Aktivierung und Transdifferenzierung hepatischer Sternzellen eine wesentliche Rolle. In den letzten Jahren wurden genetische Varianten (Polymorphismen) dieser Mediatoren hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Fibroseprogression in tierexperimentellen Studien sowie in Assoziationsstudien bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, ethanolinduzierter Hepatopathie und autoimmunologischen Lebererkrankungen untersucht. Die Ergebnisse der humanen Assoziationsstudien werden in der vorliegenden Übersicht zusammengefasst. Die Assoziationsstudien bergen ein großes Potential, die polygenen Grundlagen der Fibrogenese bei chronischen Lebererkrankungen aufzudecken. Für die Durchführung dieser Studien sind möglichst einheitliche Kriterien zur besseren Vergleichbarkeit ebenso notwendig wie große Fallzahlen zur Steigerung der statistischen Aussagekraft. In Zukunft werden in tierexperimentellen genomweiten Analysen identifizierte Genloci (Hfib-Loci) zunehmend an Bedeutung gewinnen, da sie eine Ausweitung der Untersuchungen auf bisher noch nicht mit der Fibrogenese in Zusammenhang gebrachte Kandidatengene ermöglichen.

Abstract.

Hepatic fibrosis is the result of chronic viral, toxic, autoimmune, or cholestatic liver injury. During the complex fibrotic response, hepatic stellate cells transdifferentiate into matrix-producing myofibroblasts, and interactions between multiple cytokines, receptors and extracellular matrix components modulate the fibrotic phenotypes. Of note, course and extent of hepatic fibrosis display significant variability among individual patients. These well-known differences in progression of hepatic fibrosis have been attributed to age, sex, and exogenous factors, e. g., coinfections or alcohol consumption. However, host genetic factors are likely to play key roles in the modulation of hepatic fibrosis and to contribute to the overall variability in disease progression. In recent years, different genetic polymorphisms that may influence the progression of hepatic fibrosis have been identified in animal models and human case-control studies. These findings indicate that variants of genes encoding immunoregulatory proteins as well as pro- and anti-inflammatory cytokines determine liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection, alcoholic liver disease, and autoimmune liver diseases. However, the results of these studies are mixed and restricted to selected known genes. Therefore, definition of consensus criteria for association studies and multicenter studies are needed to increase statistical power. Genome-wide scans in experimental animal crosses should be employed to identify unknown gene loci that confer susceptibility to hepatic fibrosis (Hfib loci). In conclusion, genetic association studies have a great potential for identification of fibrogenic genes, but large-scale, well-designed studies are required to clarify their actual relevance and to provide a solid framework for future therapeutic strategies.