Monogenetische Hypertonien

Zusammenfassung.

q Vier monogenetische Hypertonieformen gehören in die Gruppe der Mineralokortikoidhypertonie, deren Hauptcharakteristika eine gesteigerte renale Natrium- und Wasserretention mit daraus resultierender Suppression der Plasmareninaktivität (PRA) und eine verstärkte renale Kaliumausscheidung mit konsekutiver Hypokaliämie sind:

1. erhöhte Produktion des Hormons Aldosteron: glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus (GSH),

2. Prärezeptorstörung mit Verlust der Selektivität des Mineralokortikoidrezeptors: apparenter Mineralokortikoidexzess (AME),

3. Rezeptorstörung mit konstitutiver Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors: “Geller-Syndrom”,

4. Postrezeptorstörung mit erhöhter Funktion des epithelialen Natriumkanals (ENaC): Liddle-Syndrom.

q Während bei der Aldosteronüberproduktion des GSH Plasmaaldosteron hoch und PRA niedrig sind, werden bei den primär renalen Störungen des AME, der konstitutiven Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors sowie dem Liddle-Syndrom niedriges Plasmaaldosteron und niedrige PRA gemessen.

q In ihrer vollen Ausprägung kommen diese Hypertonieformen sehr selten vor, weisen jedoch auf wichtige Kandidatengene hin, deren Mutationen mit weniger starken Auswirkungen zu einer erhöhten Prädisposition zur Hypertonie führen können.

q Eine Punktmutation der b-Untereinheit (T594M) des ENaC ist bei Personen afrikanischer Herkunft mit etwa 5% so häufig, dass als Voraussetzung für eine gezielte Behandlung mit Amilorid eine Genotypisierung bei Hypertonikern afrikanischer Herkunft empfohlen wird. Umgekehrt soll der relativ häufige (A[2139]G) Polymorphismus des Promotors der a-Untereinheit das Hypertonierisiko senken.

q Mutationen der im distalen Nephron exprimierten Serin-Threonin-Kinasen WNK1 oder WNK4 sind Ursache für Hypertonie beim Pseudohypoaldosteronismus Typ II. Die Hypertonie ist durch eine verstärkte renale Satzretention und die Hyperkaliämie durch eine verminderte renale K⁺-Exkretion bedingt. Aldosteron stimuliert die Nariumrückresorption, beeinflusst aber nicht die Hyperkaliämie.

q Eine nichtrenale Störung wird bei der autosomal-dominant vererbten Hypertonie mit Brachydaktylie angenommen: Die Patienten zeigen einen stark gedämpften Barorezeptorreflex und ein neurovaskuläres Kompressionssyndrom. Das mutierte Gen ist unbekannt.

Abstract.

q Four types of monogenic hypertension belong to the group of mineralocorticoid hypertension, which are characterized by high renal water and sodium retention and resulting suppression of plasma renin activity (PRA), high urinary potassium secretion and consecutive low plasma potassium:

1. increased production of the hormone aldosterone: glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRH),

2. prereceptor disorder with loss of selectivity of the mineralocorticoid receptor: apparent mineralocorticoid excess (AME),

3. receptor disorder with constitutive activation of the mineralocorticoid receptor: “Geller syndrome”,

4. postreceptor disorder with enhanced function of the epithelial sodium channel: Liddle's syndrome.

q While in GRH high synthesis of aldosterone results in high plasma aldosterone and low PRA, in the primary renal malfunctions of the AME, constitutive activation of the mineralocorticoid receptor and the Liddle's syndrome both plasma aldosterone and PRA are low.

q These forms of hypertension are rather rare in their complete expression, but they point to candidate genes whose mutations may predispose to hypertension.

q A point mutation of the ENaC b-subunit (T594M) occurs rather frequent in people of African origin, with 5%. Therefore it is suggested to analyze the genotype of black hypertensive patients as a prerequisite for a rational amiloride therapy. Contrarily, the rather frequent (A[2139]G) polymorphism of the promoter of the a-subunit is supposed to mark a lower risk of hypertension.

q Mutations in the serine-threonine kinases WNK1 or WNK4 cause pseudohypoaldosteronism type II. WNK1 and WNK4 are expressed in the distal part of the nephron. Stimulation of sodium reabsorption by aldosterone is normal but without influence on hyperkalemia.

q An extrarenal disorder is suggested to be the cause of autosomal-dominant hypertension with brachydactyly: the patients react with a severely impaired baroreflex und show neurovascular contact. The mutation causing this syndrome is not known.