Myelodysplastische Syndrome

Zusammenfassung.

Hintergrund: Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind erworbene klonale Knochenmarkerkrankungen, die durch ineffektive Hämatopoese, quantitative und qualitative Veränderungen peripherer Blutzellen sowie erhöhtes Risiko des Übergangs in akute myeloische Leukämien (AML) gekennzeichnet sind. Typisches Merkmal der Krankheitsgruppe ist ihre prognostische Heterogenität, die therapeutische Entscheidungen erschwert. Die Therapieplanung wird weiter durch das meist fortgeschrittene Patientenalter und damit verbundene Probleme der Komorbidität kompliziert. Mit Ausnahme der allogenen Blutstammzelltransplantation konnte bislang für keine Therapieform eine Überlegenheit gegenüber alleinigen supportiven Maßnahmen gesichert werden. Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, die Grundlagen der Diagnostik sowie heutigen Behandlungsmöglichkeiten der MDS darzustellen.

Diagnose und Risikostratifikation: Die Verdachtsdiagnose eines MDS gründet sich meist auf Blutbildveränderungen und andere routinemäßige bestimmte Laborbefunde. Morphologische Knochenmarkuntersuchung mit gleichzeitiger zytogenetischer Analyse ist zur Diagnosesicherung und Subklassifikation des MDS nach FAB- bzw. WHO-Kriterien sowie zur prognostischen Bewertung der Patienten nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) erforderlich.

Behandlungsstrategien: Supportive Maßnahmen sind Standardtherapie in allen Krankheitsstadien, haben aber keinen Einfluss auf den natürlichen Krankheitsverlauf des MDS. Die allogene Blutstammzelltransplantation unter Verwendung eines HLA-identischen Familienspenders ist Therapie der Wahl bei Hochrisiko-MDS und kann nach Ausschluss von Kontraindikationen bei Patienten bis zu einem Alter von 60 Jahren durchgeführt werden. Das krankheitsfreie Überlegen beträgt 6–7 Jahre nach Transplantation 29–40%. Ungünstige Prognosefaktoren für Überleben nach allogener Stammzelltransplantation sind höheres Patientenalter, fortgeschrittenes MDS, ungünstige Chromosomenbefunde und Nachweis einer Knochenmarkfibrose. Bei jüngeren Patienten (< 40 Jahre) mit Hochrisiko-MDS, die über keinen HLA-identischen Familienspender verfügen, sollte eine Fremdspendertransplantation in Betracht gezogen werden. Intensive Polychemotherapie mit bei AML gebräuchlichen Induktionsprotokollen ist bei Hochrisikopatienten < 70 Jahre indiziert und führt zu kompletten Remissionsraten von 45–79%. In Einzelfällen sind auch ohne konsolidierende Blutstammzelltransplantation lang anhaltende Vollremissionen möglich. Bei älteren Patienten mit fortgeschrittenem MDS und Kontraindikationen gegen aggressive Chemotherapie kommen eine intravenöse Therapie mit 5-Azacytidin oder Decitabine sowie niedrig dosierte perorale Dauerbehandlung mit Melphalan in Betracht, die nach präliminären Studien zu Ansprechraten von 40–63% führen. Besseres Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen der MDS hat in den letzten Jahren die Entwicklung neuer Therapieoptionen ermöglicht. Hierzu gehören die Behandlung mit Differenzierungsinduktoren, wie hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Retinoide, immunmodulatorische Therapieansätze mit Antihymozytenglobulin oder Ciclosporin A, Zytokininhibition durch Verabreichung von Amifostin, Pentoxifyllin und löslichen TNF-α-Rezeptoren sowie die Angiogenesehemmung mit Thalidomid.

Schlussfolgerung: Bessere Charakterisierung des natürlichen Krankheitsverlaufs sowie der pathophysiologischen Grundlagen der MDS hat zu neuen Therapieverfahren geführt, deren genauer Stellenwert in sorgfältig geplanten, randomisierten Studien ermittelt werden muss. In Deutschland werden solche Studien durch die Deutsche MDS-Studiengruppe koordiniert und durchgeführt.

Abstract.

Background: Myelodysplastic syndromes (MDS) are acquired hematopoietic stem cell disorders characterized by ineffective hematopoiesis, cellular dysfunction and an increased risk of transformation into acute myeloid leukemia (AML). One of the hallmarks of MDS is their prognostic heterogeneity which complicates therapeutic decisions. Therapeutic decisions are further hampered by the advanced age of most patients and the problem of attendant comorbidities. With the exception of allogeneic stem cell transplantation, no treatment modality has been proven to be of benefit over supportive care. The purpose of this review is to summarize the diagnostic work-up as well as current approaches to the treatment of MDS.

Diagnosis and Risk Stratification: The diagnosis of MDS is based on routine laboratory and peripheral blood evaluation. Bone marrow examination along with cytogenetic analyses are required for confirming und classifying MDS according to FAB or WHO proposals as well as performing a risk analysis according to the International Prognostic Scoring System (IPSS) which distinguishes four risk groups with different life expectancies and AML incidences.

Therapeutic Strategies: Supportive treatment remains the mainstay of therapy, but does not alter the natural course of MDS. The only curative treatment of MDS is allogeneic stem cell transplantation which can be performed in high-risk patients up to an age of 60 years. The disease-free survival varies between 29% and 40% at 6–7 years after transplant. Unfavorable prognostic factors of survival in allogeneic stem cell transplantation are older age, advanced MDS stage, high-risk cytogenetics, high IPSS score and marrow fibrosis. For patients with high-risk MDS younger than 40 years, a matched unrelated donor transplant should be considered. AML-type chemotherapy is increasingly used in younger patients with high-risk MDS and yields complete remission rates between 45% and 79%. Despite high relapse rates, combination chemotherapy offers a chance of long-term remission for selected patients. For patients without HLA-matched allogeneic sibling donor, autologous stem cell transplantation may be used as consolidation therapy ater successful conventional induction chemotherapy. For older patients with high-risk MDS in whom aggressive chemotherapy is contraindicated, intravenous treatment with 5-azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) or oral treatment with low-dose melphalan are promising new treatment options which yielded overall response rates of 40–63%. Based on new insights into the pathobiology of MDS, additional treatment approaches have been developed in recent years including differentiation therapy with hematopoietic growth factors and retinoids, immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin or cyclosporine, cytokine inhibition by amifostine, pentoxifylline or soluble TNF-α receptor as well as angiogenesis inhibition by thalidomide.

Conclusion: Increased understanding of the natural course and pathophysiology of MDS has resulted in several new treatment approaches which must be further evaluated in appropriate clinical trials. In Germany, such trials are performed and coordinated by the German MDS Study Group which is part of the program “Kompetenznetzwerk Akute und Chronische Läukemien”.