DELTA MI

Hintergrund und Problemstellung:

KAI-9803 ist ein selektiver kompetitiver Inhibitor der Proteinkinase Cd, welcher an der Entstehung eines Reperfusionsschadens beteiligt ist. In tierexperimentellen Herzinfarktstudien konnte bereits verdeutlicht werden, dass vor der Reperfusion intrakoronar verabreichtes KAI-9803 zu einer verringerten Infarktgröße, einer verbesserten Erholung der linksventrikulären Kontraktilität sowie einer bes seren mikrovaskulären Funktion führt. Im Rahmen der DELTAMI- Studie wurde der Effekt von KAI-9803 erstmalig am Menschen untersucht. Ziel der Studie war es, die Sicherheit sowie die Wirksamkeit von intrakoronar verabreichtem KAI-9803 in vier verschiedenen Dosierungen im Vergleich zu Plazebo bei interventionell behandelten Myokardinfarktpatienten zu ermitteln. Studienleiter war M. Roe, Durham, NC, USA.

Methodik
Studiendesign	Randomisiert, kontrolliert
Endpunkte	– TIMI Myocardial Perfusion Grade 3 (TMPG) (Post-PCI-Angiographie), mittlere Erholung des ST-Segments („rea under the curve“ [AUC] im kontinuierlichen ST-Monitoring), CK-MB AUC kurz nach Koronarintervention – Infarktgröße (Prozent des linken Ventrikels in der SPECT-Analyse) und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (Echokardiographie) nach 14 Tagen – Tod, dekompensierte Herzinsuffizienz, Reinfarkt und erneute Koronarintervention nach 6 Monaten (lediglich Bericht des Untersuchers)
Patientenauswahl	Einschlusskriterien: – Ischämische Symptomatik mit Dauer ≥ 30 min, die innerhalb von 6 h einsetzte – ST-Hebung ≥ 0,2 mV in mindestens zwei Ableitungen von V1–V4 – Angiographisch TIMI-0–1-Fluss in der LAD – Schuldige Läsion in der LAD geeignet für Intervention – Kein vorausgegangener koronarer Bypass, Myokardinfarkt oder kardiogener Schock
Anzahl der teilnehmenden Zentren	Mehrere Zentren aus den USA, Kanada, Europa und Brasilien

Evidence-based-Medicine-(EBM-) Score (www.TCTMD.com)
Klinischer primärer Endpunkt	Ja = 3 Nein = 0	0
Doppelblind (einschließlich Ärzten)	Ja = 1 Nein = 0	0
Beobachtungsintervall für den primären Endpunkt ≥6 Monate	Ja = 1 Nein = 0	0
Multicenter (mindestens 3 Zentren)	Ja = 1 Nein = 0	1
Externes und vom Steering Committee unabhängiges Clinical Event Committee/DSMB (Datensicherheit Monitoring Board)	Ja = 1 Nein = 0	0
Primärer Endpunkt erreicht	Ja = 1 Nein = 0	1
Power von ≥80% für den primären Endpunkt erreicht	Ja = 1 Nein = 0	1
Anteil des Follow-up der Patienten für angiographischen primären Endpunkt ≥80% und ≥95% für klinischen primären Endpunkt	Ja = 1 Nein = 0	1
Gesamt-EBM-Score		4
„Silber-Score“ für randomisierte, kontrollierte Studien (RaCT) oder kontrollierte Registerstudien (ReCT mit präspezifizierter Kontrollgruppe und Power-Kalkulation); es sind maximal 10 Scorepunkte möglich (J Intervent Cardiol 2006;19:485–92)

Ergebnisse (*p < 0,05)
	KAI-9803				Plazebo (NaCl-Lösung)
Patientenanzahl (2 : 1 randomisiert)	n = 102				n = 52
Patientenanzahl bei einzelnen Dosierungen	0,05 mg n = 23	0,5 mg n = 25	1,25 mg n = 26	5 mg n = 28	0,05 mg n = 14	0,5 mg n = 13	1,25 mg n = 12	5 mg n = 13
Patientencharakteristika	Die Patientengruppen waren hinsichtlich der Ausgangsparameter charakteristika aufgrund der kleinen Gruppengrößen nur bedingt vergleichbar
Prozedurdaten
Ischämiezeit (min)	194	220	299	288	192	202	210	248
Aufnahme bis PCI (min)	134	97	90	83	102	90	74	73
Prox. LAD (%)	39	28	38	29	21	23	58	31
Endpunkte
Mittlere Erholung des ST-Segments (μV/min)	5 549	6 459	5 185	5 651	6 956	8 540	8 914	10 822
CK-MB AUC (ng/ml/min)	4 001	5 226	5 740	6 662	4 858	6 934	7 352	8 230
Mittlere Infarktgröße im SPECT (%)	25,5	21	33	47	33,5	26	43	30
LV-EF (%)	45,3	38,9	34,2	33,3	45,4	39,1	37,2	35,8
Erneute Intervention innerhalb 6 Monaten (%)	0	0	3,9	7,1	2,0

Schlussfolgerung und Kommentar:

In dieser kleinen Multicenterstudie konnte gezeigt werden, dass KAI-9803 mit einer verminderten myokardialen Nekrose sowie mit geringeren CKMB- Spiegeln assoziiert ist. In den Dosierungen 0,5 mg und 1,25 mg verbesserte KAI-9803 im Vergleich zu Plazebo sowohl die kardiale Perfusion als auch den elektrokardiographischen Befund. Darüber hinaus zeigte sich in der SPECT-Analyse nach 14 Tagen in den Dosierungen 0,05 mg, 0,5 mg und 1,25 mg eine im Vergleich mit Plazebo reduzierte Infarktgröße. Hinsichtlich Nebenwirkungen wurden zwischen den beiden Studienarmen keine wesentlichen Unterschiede beobachtet. Aufgrund der geringen Gruppengröße waren die einzelnen Patientengruppen jedoch nur bedingt miteinander vergleichbar. Größere klinischen Studie sind geplant.

B. Bischoff, München