Genpolymorphismus bei der verkalkten Aortenklappenstenose

Zusammenfassung

Die kalzifizierte Aortenklappenstenose (AS) ist die häufigste Herzklappenerkrankung in der westlichen Welt. Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung der Bevölkerung wird die Prävalenz der AS deutlich zunehmen. Dieser Anstieg der Erkrankten sowie die Polymorbidität dieser älteren Patienten zwingen dazu, Therapiealternativen zum operativen Aortenklappenersatz zu erforschen und zu etablieren. Derartige alternative Therapiekonzepte gründen ganz wesentlich auf einem verbesserten Verständnis der Pathophysiologie bzw. genetischer Determinanten der einzelnen Subtypen von AS. Durch Aufklärung genetischer Alterationen, die schließlich zur Ausbildung einer AS führen, ist theoretisch die Möglichkeit einer gezielten therapeutischen Beeinflussung dieses Prozesses möglich.

Die Literatur beschreibt verschiedene Genpolymorphismen, die zur Ausbildung einer Aortenklappensklerose bzw. -stenose führen können. In diesem Übersichtsartikel werden kongenitale polyvalente Aortenklappenanomalien ohne spezifische genetische Determinanten (gehäuft bei DiGeorge-Syndrom oder Fragile-X-Syndrom), autosomale Aberrationen mit kongenitalen Aortenklappenfehlern (Williams-Beuren-Syndrom, Gaucher-Krankheit, Fallot-Tetralogie, genetische Aberrationen der Chromosomen 2 und 4 sowie die Trisomie 18), X- und Y-chromosomale spezifische Alterationen (z. B. Turner-Syndrom), kongenitale strukturelle Aortenklappenfehler (bikuspide Aortenklappe bei Hand-Herz-Syndromen, tetrakuspide Aortenklappe assoziiert mit dem DiGeorge-Syndrom) und genetische Mutationen spezifischer Zielgene („epidermal growth factor receptor“, NOTCH-1, Elastin, Angiotensin-I-Konversionsenzym, β-Glucocerebrosidase, Interleukin-10, Chemokinrezeptor 5, „connective tissue growth factor“, „transforming growth factor β1“, Vitamin-D-Rezeptor, Östrogenrezeptor-α, Apolipoproteine A1, B und E) unterschieden.

Die Bedeutung von Genpolymorphismen für die Entwicklung von verkalkten, stenosierten Aortenklappen tritt erst langsam zutage. Die bisher verfügbaren Daten über genetische Variationen in der Entwicklung einer AS basieren größtenteils auf Untersuchungen von supravalvulären bzw. bikuspiden AS. Erst in jüngerer Zeit erlauben weiterführende molekularbiologische genetische Methoden die breite Analyse der Expression einer Vielzahl von Genen. Diese Genexpressionsanalysen von verkalkten AS verweisen auf pathophysiologische Ähnlichkeiten mit der atherosklerotischen Gefäßinflammation sowie auf eine ossäre Fibrose der Aortenklappe, die schließlich zur hochgradigen AS führen. Derartige Analysen sind derzeit jedoch nicht hinreichend abgeschlossen, um fundierte pathophysiologische Rückschlüsse zu erlauben und hieraus therapeutische Konsequenzen für die Klinik zu ziehen.

Abstract

In the Caucasian world calcified and stenosed aortic valves are a common disease. Due to increasing life expectancy prevalence of aortic valve disease will increase dramatically. In order to establish alternative therapeutic approaches to valve replacement, we have to get a better understanding of the pathophysiological process and genetic determinations leading to calcified and stenotic valve disease. Exploring these genetic determinations will open new specific fields of therapeutic modulations of the disease process. In the literature, different gene polymorphisms have been characterized to develop calcifications and further stenosis of the aortic valves.

Here, congestive polyvalent aortic valve abnormalities without specific genetic determinations (i. e., DiGeorge syndrome or fragile x syndrome), autosomal inherited alterations leading to congestive aortic valve disease (i. e., Williams-Beuren syndrome, Gaucher’s disease, tetralogy of Fallot, genetic aberrations of chromosomes 2 and 4 as well as trisomy 18), X- and Y-chromosomal specific alterations (i. e., Turner syndrome), congestive structure-based aortic valve disease (i. e., bicuspid aortic valve with regard to handheart syndromes, tetracuspid aortic valve associated with DiGeorge syndrome) and genetic mutations of specific target genes (i. e., epidermal growth factor receptor, NOTCH-1, elastin, angiotensin I conversion enzyme, β-glucocerebrosidase, interleukin-10, chemokine receptor 5, connective tissue growth factor, transforming growth factor β1, vitamin D receptor, estrogen receptor-α, apolipoproteins A1, B, and E) are summarized.

The roles of gene polymorphism in the development of calcified and stenosed aortic valve appear slowly in the understanding of the process leading to the valve disease and are mainly based on studies of supravalvular and bicuspid aortic valve stenoses. New molecular biological methods enabling broad gene expression analyses demonstrate the similarity in the pathophysiology of atherosclerotic vessel inflammation, bone formation/fibrosis, with the processes leading to stenosed and calcified aortic valves. Based on to-date knowledge, further analyses have to be done and will improve understanding of the pathophysiological processes with regard to the development of new therapeutic drug targets.