Direkte Thrombinhemmung

Zusammenfassung

Die direkte Inhibition von Thrombin ist ein vielversprechender neuer therapeutischer Ansatz in der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen und der Prävention thromboembolischer Ereignisse. Zugelassen sind derzeit drei intravenös applizierbare Substanzen (Lepirudin, Bivalirudin und Argatroban) und ein oral verfügbarer direkter Thrombininhibitor (Ximelagatran). Die direkten Thrombininhibitoren (DTI) können in bivalente (Lipirudin und Bivalirudin) und monovalente Moleküle (Argatroban und Ximelagatran) unterschieden werden. Die bivalenten DTI binden an zwei Stellen des Thrombinmoleküls. Lepirudin und Argatroban sind zur Antikoagulation von Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT) zugelassen. Für den DTI Bivalirudin konnten in den REPLACE-1- und -2-Studien eine sichere Antikoagulation und im Vergleich zu Heparin eine geringere Rate an Blutungskomplikationen eindrucksvoll belegt werden. Bivalirudin ist aufgrund dieser Daten zur Antikoagulation von Patienten während perkutaner koronarer Angioplastie (PTCA) zugelassen. Die orale Inhibition von Thrombin mit Ximelagatran ist zur Prävention eines thromboembolischen Insults bei Patienten mit Vorhofflimmern genauso effektiv wie eine orale Antikoagulation mit Warfarin/Phenprocoumon. Dies ist das Ergebnis der SPORTIF-III- und -V-Studien. In dieser Übersicht werden die pharmakologischen Grundlagen der DTI und deren Einsatz zur Prävention thromboembolischer Ereignisse sowie zur Antikoagulation beim akuten Koronarsyndrom diskutiert.

Direct inhibition of thrombin is a promising new strategy for the treatment of cardiovascular disease and thrombosis. Three intravenous (lepirudin, bivalirudin and argatroban) and one oral direct thrombin inhibitor (ximelagatran) are currently available and approved for some clinical indications in the treatment of cardiovascular disease and venous thrombosis. Further indications are under investigation in large clinical trials. The bivalent direct thrombin inhibitor (DTI) lepirudin is used for anticoagulation of patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) as is the monovalent DTI argatroban. The bivalent DTI bivalirudin has been studied extensively in the REPLACE 1 and 2 trials. Results from these studies demonstrate that bivalirudin is as effective as heparin for patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) and leads to less bleeding complications. Efficacy and safety of anticoagulation with bivalirudin in patients with unstable angina or non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) are currently under investigation in the ACUITY trial. A fixed dose of 36 mg twice daily ximelagatran, an oral prodrug of melagatran, has been shown to be safe and as effective as warfarin for the treatment of patients with nonvalvular atrial fibrillation in the SPORTIF III and V trials. This review focuses on the pharmacology of the DTIs and discusses the results of major clinical trials with DTIs in nonvalvular atrial fibrillation and acute coronary syndromes.