Treatment of Inflammatory Dilated Cardiomyopathy and (Peri)Myocarditis with Immunosuppression and i.v. Immunoglobulins

Abstract.

Objectives:

Treatment objectives in inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMi), myocarditis (M) and peri(myo)carditis are 1) the elimination of inflammatory cells from the myocardium and pericardium, 2) the elimination or (second best) mitigation of B-cell products such as antibodies and immuncomplexes directed against cardiac epitopes such as sarcolemmal, fibrillary and mitochondrial epitopes, and 3) the eradication of the causative viral or microbial agent, if present.

Antiphlogistic Treatment:

A “non-specific” anti-inflammatory treatment in peri(myo)carditis can be carried out with antiphlogistics (NSAIDs preferably colchicine 1–3 mg/d) independent from the presence of the infective agent. In larger virus and bacteria negative effusions we recommend intrapericardial instillation of cristalloid triamcinolon (Volon A) at a dose of 500 mg/m², which should be left in place to have a sustained effect over at least 4 weeks. This will effectively prevent recurrences particularly when colchicine is added over a period of at least 3–6 months. Taking into account the 2004 ESC task force recommendations on the management of pericardial diseases the treatment recommendation for NSAIDs and colchicine can be classified as level of evidence A, indication class I, for intrapericardial triamcinolon instillation as level of evidence B, indication class IIa.

Immunosuppression:

In (immuno)histologically validated autoreactive (virus negative) myocarditis and DCMi double-blind randomized trials are lacking to demonstrate the superiority of immunosuppression over conventional heart failure management. The only published randomized and double-blind immunosuppression treatment trial (American Myocarditis Treatment Trial) was underpowered and did not distinguish viral from non-viral disease. It showed neither benefit nor harm of a combination of cyclosporin and prednisone. A number of retrospective analyses of immunosuppression in myocarditis showed some benefit of surrogate parameters (ejection fraction, exercise tolerance) but improvement under conventional heart failure treatment cannot be ruled out completely as the main cause for amelioration. ESETCID (European Study on the Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Disease) is a double-blind, randomized, placebo-controled three-armed trial with prednisolone and azathioprine for autoreactive (virus negative) DCMi, interferon α for enterovirus positive DCMi, high-dose immunoglobulin for cytomegalovirus and intermediate dose for adeno- and Parvo B19 DCMi. It has now randomized more than 120 patients to the different treatment arms. Its final result has still to be awaited.—Patients not willing to randomize in the trial were included in a registry follow-up, which shows improvement of hemodynamic parameters and elimination of the inflammation in the majority of patients. This is in concordance with several non-randomized trials. Since evidence is conflicting (level of evidence C, indication class IIb; if negative viral etiology is taken into consideration class IIa) treatment with immunosuppression cannot be generally recommended but should be further evaluated in doubleblind randomized clinical trials or at least in controlled trials and registries. This also applies to treatment with interferon for enteroviral or other viral infections in the heart.

Immunoadsorption:

The elimination of anticardiac antibodies, which have been associated with DCMi, is a currently discussed concept, which is supported by published registry data and a few very small controlled investigations but not by a randomized double-blind trial with clinical endpoints of relevance. In some studies immunoglobulins have been substituted, so that an additional immunomodulatory effect has to be taken into account. The current proof of concept can be ranked level of evidence C, indication class IIa only. An even more challenging and still more attractive hypothesis is that cardiac inflammation caused by specific circulating β-adrenoceptor antibodies can be eradicated with the elimination of the β-receptor antibody thus healing dilated cardiomyopathy. Application of this approach can be ranked level of evidence C, indication class IIb at present only. Therefore these two pathophysiologically attractive concepts have to await further validation by a double-blind, randomized clinical endpoint trial.

Immunoglobulin Treatment:

It has been shown that immunoglobulins have both an antiviral and an anti-inflammatory effect. They may suppress proinflammatory cytokines and reduce oxidative stress.

High-Dose i.v. Immunoglobulins (ivIG):

In biopsy proven CMVmyocarditis a controlled trial demonstrated eradication of inflammation and of the virus (level of evidence B, indication class IIa), which is in accordance with registry data and case reports. In suspected myocarditis (not biopsy proven, no viral etiology established or excluded) conflicting data exist with respect to the improvement of surrogate markers such as the ejection fraction under high-dose immunoglobulins. More evidence can be weighted in favour of a positive treatment effect (level of evidence B, indication class IIb). Importantly there were no detrimental effects of the ivIG reported in these trials. One has to consider the high costs of this treatment, however. A trial taking into account the different etiologies (different viruses assessed separately vs. non-viral/autoreactive vs. placebo) is still lacking.

Moderate-Dose i.v. Immunoglobulins:

Registry data support a positive effect of 20 g i.v. pentaglobin (IgG and IgM) in adenovirus positive myocarditis for clinical improvement, eradication of both the inflammation and the virus. In Parvo B19 myocarditis our own registry data indicate that clinical improvement can be noted, but only inflammation is successfully eliminated, whereas Parvo B19 persistence remains a problem in the majority of patients. In Parvo B19 associated DCMi therefore dose finding studies and randomized trials are needed.

Zusammenfassung.

Ziel:

Bei inflammatorischer Kardiomyopathie und (Peri)Myokarditis sind das Ziel der Therapie 1. die Elimination von Entzündungszellen, vorwiegend T-Zellen, aus dem Myokard, 2. die Entfernung der gegen kardiale Epitope gerichteten B-Zell-Produkte (Antikörper, Immunkomplexe) aus der Zirkulation und dem Myokard und, falls vorhanden, 3. die Beseitigung der verursachenden viralen und mikrobiellen Erreger.

Behandlung mit Antiphlogistika:

Eine „unspezifische“ antiinflammatorische Therapie erfolgt bei Peri(myo)karditis und negativem Erregernachweis durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), heute vorzugsweise über mehrere Monate mit Colchicum (1–3 mg/d) im „off label use“, auch über das Verschwinden des Perikardergusses hinaus. Die präkordiale Beschwerdesymptomatik kann mit klassischen NSAIDs (z. B. Ibuprofen) zusätzlich abgefangen werden. Unter Berücksichtigung der Empfehlungen der Task Force der European Society of Cardiology liegt hier ein Evidenzgrad A, Indikation I vor. Die hoch dosierte intraperikardiale Gabe von Triamcinolonacetat (500 mg/m² i.p.) in Kombination mit peroralem Colchicin kann Perikardergussrezidive noch effektiver verhindern (Evidenzgrad B, Indikation IIa).

Immunsuppressive Behandlung:

Eine (immun)histologisch validierte autoreaktive (virusnegative) Myokarditis mit Immunsuppressiva zu behandeln stellt ein pathophysiologisch gut begründbares Therapiekonzept dar. Leider fehlen bislang randomisierte, doppelblinde Studien, die die Überlegenheit einer immunsuppressiven Therapie (IST) gegenüber Plazebo belegen. Das „American Myocarditis Trial“ war von der Fallzahl für den Endpunkt Mortalität zu niedrig ausgelegt, ergab aber auch bei Surrogatparametern in der immunsuppressiven Therapie der Myokarditis nach den heute veralteten Dallas-Kriterien keinen Nutzen einer IST mit Cyclosporin/Prednison. Da die erforderlichen molekularbiologischen Methoden nicht angewandt wurden oder werden konnten, wurden Patienten mit viraler Ätiologie der Myokarditis nicht ausgeschlossen, bei denen nach heutiger herrschender Meinung eine IST kontraindiziert ist.—Dagegen ergaben retrospektive Untersuchungen (meist ohne Kontrollgruppe) mit IST behandelter autoreaktiver Myokarditiden eine Verbesserung von Surrogatparametern (EF, Belastbarkeit). Sie schließen aber wegen der fehlenden Randomisierung und „historischer Kontrollen“ nicht aus, dass die therapeutische Verbesserung ein Plazeboeffekt war bzw. durch die konventionelle Herzinsuffizienzbehandlung verursacht wurde. Hier bleibt das Ergebnis der doppelblinden und randomisierten ESETCID-Studie (Marburg) abzuwarten. Die Bewertung der bisherigen Studien ergibt deshalb ein uneinheitliches Bild, maximal einen Evidenzgrad C, Indikation: IIb für eine immunsuppressive Therapie. Wertet man die Mason-Studie als einzige randomisierte Studie, käme man zu einem Evidenzgrad B, Indikation III, also der Empfehlung auf eine immunsuppressive Therapie bei Myokarditis zu verzichten. Für Patienten mit einer Myokarditis und bioptisch ausgeschlossener Viruspersistenz liegen bisher keine Studien vor, deshalb sollte eine immunsuppressive Therapie bei autoreaktiver DCMi nach Ausschluss einer Viruspersistenz im Myokard gegenwärtig nur in einer doppelblinden randomisierten Studie oder im Rahmen von Registern erfolgen. Diese Empfehlung trifft auch für die Behandlung viraler Kardiomyopathien (mit oder ohne Inflammation) durch Interferon zu.

Immunadsorption:

Die Elimination antikardialer Antikörper durch eine Immunadsorption, die in der Pathogenese einer inflammatorischen Kardiomyopathie eine Rolle spielen dürften, stellt ein gegenwärtig intensiv diskutiertes Konzept dar, für das u. a. Registerdaten und kleine, meist nur unzureichend kontrollierte Studien sprechen. In einigen dieser Untersuchungen wurden Immunglobuline nach der Immunadsorption gegeben, so dass ein zusätzlicher immunmodulatorischer Effekt durch diese nicht auszuschließen ist. Die gegenwärtige Einschätzung für eine Immunadsorption entspricht deshalb einem Evidenzgrad C und maximal einer Klasse-IIa-Indikation. Noch attraktiver, aber auch noch weniger gut abgesichert ist die Hypothese, dass durch spezifische Adsorption von Antikörpern gegen den β-Rezeptor Entzündung eliminiert werden kann und die Kardiomyopathie klinisch und hämodynamisch gebessert wird (Evidence C, Indikationsklasse IIb). Für beide Therapiekonzepte ist eine doppelblinde, randomisierte und „quasi plazebokontrollierte“ Studie unverzichtbar, die auf klinische Endpunkte abzielt.

Immunmodulatorische Behandlung mit i.v. Immunglobulinen:

I.v. Immunglobuline wirken sowohl antiviral als auch antiinflammatorisch. Darüber hinaus hemmen sie die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und von freien Radikalen.

Hochdosis-i.v.-Immunglobulingabe:

Bei bioptisch gesicherter CMV-Myokarditis belegt eine kontrollierte Studie die Elimination von Zytomegalievirus-DNA und von Entzündungszellen aus dem Myokard bei gleichzeitiger Verbesserung der Funktionsparameter (EF, LVEDD) in Übereinstimmung mit kleineren Studien. Hier liegen ein Evidenzgrad B sowie eine Indikation IIa vor. Für die hoch dosierte Therapie mit Immunglobulinen bei ätiologisch weniger gut definierten Patientengruppen sind die Ergebnisse kontrollierter bzw. randomisierter Studien widersprüchlich. Hier fehlt in der Regel die Analyse der auslösenden Pathomechanismen (viral vs. autoimmun). Auch hier bleibt das Ergebnis der ESETCID-Studie abzuwarten. Insgesamt ergibt sich eine Tendenz, aber keine Evidenz für eine Immunglobulingabe (Evidenzgrad B, Indikation IIb). Die Behandlung ist erfreulich nebenwirkungsarm, jedoch kostspielig. Es fehlt auch hier gegenwärtig eine Studie, die den Behandlungserfolg doppelblind und randomisiert und unter Berücksichtigung der jeweiligen (Virus)Ätiologie untersucht.

Immunmodulation mit mittleren Immunglobulindosen:

Ein Vergleich von mit 20 g Pentaglobin behandelten Patienten mit positiver PCR auf Adenovirus (ADV) mit unbehandelten Kontrollen im Marburger Kardiomyopathieregister zeigt nahezu stets die Elimination von ADV und der Inflammation (Evidenzgrad C, Indikation IIb). Bei Parvo-B19-positiver DCMi ist der Effekt der Immunglobulintherapie auf die Elimination der Entzündungszellen im Marburger Register (nicht der randomisierten Studie) wesentlich stärker als auf die erwünschte Entfernung von Parvo B19 in der Endomyokardbiopsie (Evidenzgrad C, Indikation IIb). Auch hier sind weitere randomisierte Studien, aber auch Studien zur Dosisfindung erforderlich.