AGE-RAGE: eine Hypothese oder ein Mechanismus?

Zusammenfassung.

Kürzlich konnte ein Zusammenhang zwischen der Hyperglykämie und der akzelerierten Atherosklerose im Rahmen des Diabetes mellitus hergestellt werden. Einen möglichen pathogenetischen Mechanismus der akzelerierten Atherosklerose stellt die AGE-RAGE-Interaktion dar. Die Hyperglykämie führt durch nichtenzymatische Glykierung zur Entstehung von AGEs (advanced glycation endproducts). AGEs, aber auch andere Liganden wie S100/Calgranulin und Amphoterin, vermitteln rezeptorunabhängige und rezeptorabhängige (z.B. via RAGE-Interaktion) Effekte. Die RAGE-Liganden-Interaktion führt zu einer vermehrten Aktivierung von NF-κB, eine vermehrte Expression von Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen und induziert oxidativen Stress. Tierexperimentelle Daten belegen die Relevanz der Liganden-RAGE-Interaktion für die akzelerierte Atherosklerose und die vermehrte Neointimabildung im Rahmen eines Diabetes mellitus. Erste Analysen atherosklerotischer Läsionen von Diabetikern unterstützen ebenfalls eine pathogenetische Rolle der Liganden-RAGE-Interaktion für die Atherosklerose. Neue experimentelle Daten belegen, dass auf der einen Seite AGEs mit weiteren Rezeptoren (außer RAGE), auf der anderen Seite RAGE mit diversen Liganden interagiert. Weitere Untersuchungen zur Charakterisierung der Liganden-RAGE-Interaktion werden das erforderliche Grundlagenwissen zur Entwicklung innovativer Therapieansätze der akzelerierten Atherosklerose beim Diabetes mellitus bereitstellen.

Abstract.

A causal relation between hyperglycemia and accelerated atherosclerosis has been recently suggested. The AGE-RAGE interaction is a potential mechanism underlying the accelerated atherosclerosis. Hyperglycemia causes via nonenzymatic glycation the formation of AGEs (advanced glycation endproducts). AGEs as well as other ligands like S100/Calgranulin and Amphoterin mediate receptor-independent and -dependent (via the interaction with RAGE) effects. The ligand-RAGE-interaction results in an activation of NF-κB, increased expression of cytokines, chemokines, and adhesion molecules and induces oxidative stress. A relevant role of the ligand-RAGE-interaction has been demonstrated in in vivo studies, both for the accelerated atherosclerosis and increased neointima formation in diabetes mellitus. Recent data analysing atherosclerotic lesions of diabetic patients provide further evidence for the pathogenetic role of the RAGE-ligand-interaction. In addition, new experimental data established that AGEs interact with other receptors than RAGE, while RAGE interacts with a diverse group of ligands. Thus, further studies are needed for the characterization of the ligand-RAGE-interaction. These studies will provide a rationale for the development of new therapeutic approaches for accelerated atherosclerosis in diabetes mellitus.