Combination versus Monotherapy as Initial Treatment in Hypertension

Abstract.

Monotherapy is able to normalize blood pressure in less than a quarter of patients with hypertension. However, for a disease of multifactorial pathogenesis like essential hypertension, a therapeutic strategy employing different principles of actions is most suitable. In addition, combination therapy has many advantages. Blood pressure reduction is improved by an additive effect and through neutralization of compensatory counter-regulatory reactions. The number and severity of adverse effects are reduced by lower dose requirements. Some clinical trials have documented blood pressure-independent, i. e., true synergistic, organ-protective effects. Furthermore, combination therapy is expected to reduce costs and to improve therapeutic compliance.

In a clinical trial, initial low-dose combination therapy has been shown to be superior as compared to treatment by the stepped-care and the sequential monotherapy approach. Recently, therefore, low-dose combination therapy has been recommended for initial antihypertensive therapy instead of the stepped-care approach or of sequential monotherapy.

Zusammenfassung.

Verschiedene Gründe sind dafür verantwortlich, dass der Prozentsatz ausreichend effizient behandelter Hypertoniker bei nur 5–23% liegt. Da wenig Aussicht auf die Entwicklung stärker wirksamer und besser verträglicher Antihypertensiva besteht, ist eine bessere Behandlungssituation kurzfristig nur durch den sinnvollen kombinierten Einsatz heute verfügbarer Substanzen zu erzielen. Das amerikanische Joint National Committee und die europäischen Gesellschaften für Hypertonie und Kardiologie haben jetzt erstmals die initiale Behandlung mit niedrig dosierten Kombinationen in ihre Leitlinien aufgenommen.

Für die Beurteilung von Kombinationen ist höchst bedeutsam, dass die erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Medikamenten nicht linear, sondern kurvenförmig mit der Dosis korrelieren (Abbildung 1). Kombinationen mit Komponenten in niedriger oder mittlerer Dosierung senken deshalb den Blutdruck stärker und verursachen gleichzeitig weniger Nebenwirkungen als eine hoch dosierte Monotherapie (Tabelle 2). Diese pharmakologische Erkenntnis hat sich in klinischen Studien mit multifaktoriellem Design bestätigt (Abbildung 2). Die Wirkung wird verbessert, weil die Blutdrucksenkung der Partner additiv ist, Anzahl und Schweregrad von Nebenwirkungen werden durch den geringeren Dosisbedarf der Komponenten reduziert. Diese Vorteile werden durch die Neutralisation von Gegenregulationen unterstützt, wenn geeignete Kombinationspartner ausgewählt werden. Eine pathophysiologisch gut begründbare Kombination ist die von Diuretikum und Angiotensinkonversionsenzym-(ACE-)Hemmer bzw. Angiotensin-(AT-)I-Blocker. Besondere Bedeutung haben synergistische, organprotektive, blutdruckunabhängige Wirkungen, die bisher für Kombinationen von ACE-Hemmer plus Nichtdihydropyridin-Calciumantagonist bzw. plus Indapamid für die Nephroprotektion nachgewiesen wurden. Während alle bisher genannten Vorteile gleichermaßen auf freie und fixe Kombination von Antihypertensiva zutreffen, führen ausschließlich Fixkombinationen zu verbesserter Therapietreue. Die Therapiekosten werden reduziert durch den—in der Regel—niedrigeren Preis und geringere Patientenzuzahlung (nur fixe Kombinationen) sowie geringeren Aufwand für Therapieüberwachung, Arzneimittelwechsel und Arztbesuche (freie und fixe Kombinationen, Tabelle 2).

Eine randomisierte, doppelblinde Studie hat inzwischen die lange Zeit propagierten Prinzipien der antihypertensiven Therapie, die Stufentherapie und die sequentielle Monotherapie, mit der initialen Kombinationstherapie verglichen (Tabelle 1). Dabei war die initiale Kombinationstherapie hinsichtlich des primären Endpunktes (Blutdrucknormalisierung ohne Nebenwirkungen), aber auch der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks und der Normalisierungsrate den beiden anderen Therapiemodalitäten nach 6 und 9 Monaten überlegen (STRATHE-Studie). Aufgrund der zahlreichen Vorteile haben das amerikanische Joint National Committee und die europäischen Gesellschaften für Hypertonie und Kardiologie erstmals die initiale Kombinationstherapie bei Ausgangswerten von 20/10 mmHg über dem Zielblutdruck (d. h. 160/100 mmHg im Normalfall, 150/90 mmHg bei Patienten mit Diabetes oder Nephropathie) bzw. grundsätzlich als Alternative zur Monotherapie in ihre Leitlinien aufgenommen. In Deutschland ist bisher als einziges Präparat die niedrig dosierte, fixe Kombination aus 2 mg Perindopril und 0,625 mg Indapamid für die Anfangsbehandlung der Hypertonie zugelassen.