Molecular Mechanisms of Inherited Ventricular Arrhythmias

Background:

Inherited ventricular arrhythmias such as the long QT syndrome (LQTS), Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), idiopathic ventricular fibrillation (VF), and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) account for a relevant proportion of sudden cardiac death cases in young patients cohorts. The detailed pathogenetic mechanisms of inherited ventricular arrhythmias are still poorly understood because systematic investigations are difficult to perform due to low patient numbers and the lack of appropriate experimental models. However, recent advances in research and science have identified a genetic background for many of these diseases.

Present Knowledge: In LQTS, various mutations in different genes encoding for cardiac potassium and sodium channel proteins have been identified (“channelopathy”), and initial progress in genotype-phenotype correlation is made. Mutations in the cardiac sodium channel gene have also been identified in a subset of patients with Brugada syndrome, whereas a genetic background has not yet been demonstrated in idiopathic VF and right ventricular outflow-tract tachycardia (RVO-VT). Very recently, mutations in the cardiac ryanodine receptor gene have been identified in CPVT and in a subgroup of patients with ARVC. Although several chromosomal loci were suggested, no other responsible genes or mutations have been found in autosomal dominant forms of ARVC. However, in Naxos disease, a recessive form of ARVC with coexpression of palmoplantar keratoderma and woolly hair, a mutation in the plakoglobin gene has recently been discovered, thus underscoring the potential role of genetic alterations in cytoskeletal proteins in ARVC.

Future Perspectives: In the next years, significant progress in the genetic diagnosis pathophysiologic understanding of disease mechanisms, genotype-phenotype correlation, and the development of gene- or target-directed treatment strategies can be expected in the field of inherited ventricular arrhythmias.

Conclusion: This review summarizes the current knowledge of the molecular mechanisms, including aspects of pathoanatomy, autonomic innervation, genetics, and genotype-phenotype correlations with their potential implications for diagnosis and treatment of inherited ventricular arrhythmias.

Hintergrund:

Angeborene ventrikuläre Arrhythmien wie QT-Syndrom (LQTS), Brugada-Syndrom, katecholamingerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT), idiopathisches Kammerflimmern sowie arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) sind wesentliche Ursachen plötzlicher Herztodesfälle bei jungen Patienten. Die detaillierten pathogenetischen Mechanismen sind bislang nur in Anfängen aufgeklärt, da bei geringen Patientenzahlen und fehlenden Tiermodellen systematische Untersuchungen erschwert sind. Dennoch konnten jüngste Fortschritte in klinischer und experimenteller Forschung neue Erkenntnisse zum genetischen Hintergrund angeborener ventrikulärer Arrhythmien beitragen.

Aktuelle Erkentnisse: Bei LQTS wurden in den letzten Jahren zahlreiche Mutationen in verschiedenen Genen nachgewiesen, die für Proteine kardialer Kalium- und Natriumkanäle kodieren (“Ionenkanalerkrankung”). Auch wurden erste Ergebnisse bei der Genotyp-Phänotyp-Korrelation erzielt. Mutationen im kardialen Natriumkanalgen wurden auch beim Brugada-Syndrom nachgewiesen, während bei Patienten mit idiopathischem Kammerflimmern und rechtsventrikulärer Ausflusstrakttachykardie bislang keine genetischen Veränderungen gefunden werden. Kürzlich konnten Mutationen im Gen des kardialen Ryanodinrezeptors bei Patienten mit CPVT und einer Untergruppe der ARVC nachgewiesen werden. Dagegen konnte bei anderen Formen autosomal-dominant vererbter ARVC trotz Lokalisation mehrerer chromosomaler Loci bislang kein Gendefekt identifiziert werden. Bei der rezessiv vererbten Naxos-Erkrankung, einer Sonderform der ARVC mit Koexpression von palmoplantarer Keratose, wurde unlängst eine Mutation im Plakoglobingen nachgewiesen, wodurch die potentielle Rolle genetischer Veränderungen in zytoskelettären Proteinen bei ARVC unterstrichen wird.

Perspektiven: Auch in den kommenden Jahren sind entscheidende Fortschritte in der genetischen Diagnostik, dem Verständnis pathogenetischer Mechanismen, der Genotyp-Phänotyp-Korrelation und der Entwicklung von gentyporientierten Therapiestrategien bei angeborenen ventrikulären Arrythmien zu erwarten.

Schlussfolgerung: Diese Übersicht fasst den aktuellen Wissensstand der molekularen Mechanismen zusammen und diskutiert dabei Aspekte von Pathoanatomie, autonomer Innervation, Genetik, und Genotyp-Phänotyp-Korrelation mit ihren potentiellen Implikationen für die Diagnostik und Therapie angeborener ventrikulärer Arrhythmien.