Funktionelle Genomik des druckbelasteten Kardiozyten: Etomoxir bei Herzinsuffizienz?

Hintergrund:

Pharmaka zur Abschwächung der neuroendokrinen Aktivierung können bei einer Herzinsuffizienz den deletären Umbau der Extrazellulärmatrix reduzieren oder rückgängig machen. Häufig kann aber das Fortschreiten der Herzinsuffizienz nicht verhindert werden, und es stellt sich daher die Frage, ob wichtige pharmakologische Targets nicht berücksichtigt werden. Vielversprechend erscheinen Therapieansätze, um die frühe Progression der Herzinsuffizienz und damit ein Einsetzen der neuroendokrinen Aktivierung zu verhindern. Vor allem die linksventrikuläre Dysfunktion könnte ein neues Therapieziel sein.

Pathophysiologie: Häufig tritt eine linksventrikuläre Dysfunktion im hypertrophierten Herzen auf. Nicht alle molekularen Strukturen des Kardiozyten sind an die Hypertrophie angepasst. So wied die Ca²⁺-Pumpe (SERCA 2) des sarkoplasmatischen Retikulums nicht ausreichend exprimiert, und es kommt zu einer reduzierten Kraftentwicklung und Relaxation des Kardiozyten.

Etomoxir: Noch in der Entwicklung befindliche Pharmaka (CPT-1-Hemmer/PPAR-alpha-Aktivatoren), die zu einer erhöhten Glucoseoxidation führen, steigern die Genexpression der SERCA 2. Die Leitsubstanz Etomoxir hatt bei druckbelasteten Herzen einen weitgehend selektiven Einfluss auf die Kontraktionsgeschwindigkeit. Da die funktionellen Parameter mit dem Anteil an alpha-Myosin-Ketten korrelierten, verbesserte die teilweise Verhinderung des fetalen Phänotyps die kardiale Funktion. Da virale oder entzündliche Schädigungen des Herzmuskels auch zu einem fetalen Phänotyp führen können, kämen metabolische Modulatoren wie Etomoxir auch bei Kardiomyopathien zur Steigerung der SERCA-2-Expression in Frage.

Background:

Drugs for counteracting the neuroendocrine activation in heart failure can reduce the adverse remodelling of the extracellular matrix of the heart. Progression of heart failure can, however, often not be prevented and the question arises whether important pharmacological targets remain unidentified. Promising are drugs targeted at ventricular diastolic dysfunction which is a marker of early progression of heart failure.

Pathophysiology: Left ventricular dysfunction is characteristic of overloaded hypertrophied hearts with molecular structures that are not adapted to the increased Ca²⁺ diffusion distances. Thus, the Ca²⁺-pump (SERCA2) of sarcoplasmic reticulum is inadequately expressed leading to a reduced force development and relaxation of hypertrophied cardiomyocytes.

Etomoxir: Drugs in development (CPT-1 inhibitor/PPARalpha activator) that increase glucose oxidation can enhance SERCA2 expression. The lead compound etomoxir had a selective influence on the contraction and relaxation rate of pressure-overloaded hearts. The functional parameters were correlated with the proportion of alpha-myosin heavy chains. Since viral or inflammatory injury of the heart can also induce a fetal phenotype, metabolic modulators such as etomoxir represent a promising therapeutic approach also for cardiomyopathies with inadequate SERCA2 expression.