Neoangiogenese durch lokale Gentherapie: Ein neues therapeutisches Konzept in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit

Summary

This article presents the results of our initial clinical experience with the human growth factor FGF-1 as applied to the ischemic human myocardium.

After the completion of extensive preliminary animal experiments, the human angiogenetic growth factor FGF-1, obtained from a genetically transformed strain of E. coli was introduced into aortocoronary bypass surgery as an additional therapeutic agent. A double-blind study was carried out in a total of 40 patients with coronary heart disease. The patients were randomized into growth-factor and control groups, each containing 20 patients. All patients underwent aortocoronary bypass surgery because of their coronary multivessel disease, in each case with an IMA bypass for the LAD and single venous bypasses for the RCX and/or RCA. In order to bridge over additional stenosis of the LAD or one of its branches, the human growth factor FGF-1 was injected into the myocardium during the operation. In the control group heat-denatured growth factor was substituted for FGF-1. After three months as well as three years postoperatively, the IMA bypasses were selectively depicted by intraarterial DSA. These angiographies were then guantitatively evaluated. After the application of the growth factor, the formation of new vessels could be demonstrated after three months as well as three years postoperatively. A capillary network initiating from the coronary artery could be found and the computer-supported evaluation of the angiographs revealed a significant increase in the blood supply of the region of the myocardium injected. According to the angiographic findings there was also a clinical improvement of the patients with FGF-1 application compared to the patients of control group, concerning the NYHA classification as well as the need for antiangina drug therapy.

In the meantime, the results of other research groups support the evidence that the induction of neoangiogenesis by human growth factor could become a therapeutic approach especially in patients with diffuse coronary artery disease. Nevertheless further studies have to be carried out in order to prove the long-term clinical profit of those patients after the growth factor treatment.

Zusammenfassung

Die vorliegende Arbeit gibt unsere ersten klinischen Ergebnisse mit dem gentechnisch hergestellten humanen Wachstumsfaktor FGF-1 bei dessen Anwendung am menschlichen ischämischen Myokard wieder.

Nach Abschluss von umfangreichen Zellversuchen sowie anschließenden tierexperimentellen Versuchen wurde der mit Hilfe gentechnisch manipulierter E.-coli-Bakterien hergestellte und hochaufgereinigte Wachstumsfaktor FGF-1 ergänzend in der aortokoronaren Bypasschirurgie eingesetzt. Insgesamt wurden 40 Patienten mit KHK im Rahmen einer Doppelblindstudie auf eine Versuchsgruppe und eine Kontrollgruppe mit je 20 Patienten aufgeteilt. Alle Patienten wurden aufgrund ihrer koronaren Dreigefäßerkrankung jeweils mit einem IMA-Bypass zur LAD und mit Einzelvenenbypässen zur RCX bzw. RCA versorgt. Zur Überbrückung zusätzlicher peripherer Stenosen der LAD oder deren Seitenäste wurde in der Versuchsgruppe zusätzlich der humane Wachstumsfaktor FGF-1 intramyokardial appliziert. Nach 3 Monaten und nach 3 Jahren postoperativ erfolgte eine selektive Darstellung der IMA-Bypässe mittels intraarterieller DSA. Diese Angiographien wurden nachfolgend quantitativ ausgewertet. Bei allen Patienten konnte im Bereich der Faktorapplikation sowohl nach 3 Monaten, als auch nach 3 Jahren die Bildung neuer Gefäße nachgewiesen werden. Es ließ sich ein von der originären Koronararterie ins Myokard aussprossended Kapillarnetz mit Anschluss an den originären Blutfluss darstellen. Klinisch fanden wir auch nach 3 Jahren eine deutliche Verbesserung bei den Patienten mit FGF-1-Applikation im Vergleich zur Kontrollgruppe bezogen auf die Einstufung in die NYHA-Klassifikation als auch auf den peroralen Nitrateverbrauch.

Zwischenzeitlich liegen die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen bezüglich der wachstumsfaktorinduzierten Neoangiogenese am ischämischen Myokard vor. Eingesetzt wurde der ebenfalls von uns verwendete Wachstumsfaktor FGF-1 als auch das Plasmid des Wachstumsfaktors VEGF. Alle Arbeitsgruppen fanden analog zu unseren Ergebnissen eine angiographisch nachweisbare vermehrte Kontrastmittelanreicherung im Applikationsgebiet der Wachstumsfaktoren, eine regionale Mehrdurchblutung im PET sowie klinisch eine bessere Belastbarkeit und einen geringeren Nitrateverbrauch.