Osteoporose bei rheumatoider Arthritis – Bedeutung von Alfacalcidol in Prävention und Therapie

Zusammenfassung

Neben einer lokalisierten Osteopenie, entwickeln Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in 30–50% mit und ohne Kortikosteroide eine generalisierte, multifaktorielle Osteoporose und besitzen ein erhöhtes Frakturrisiko. Der Knochenverlust tritt früh auf und korreliert direkt mit der Krankheitsaktivität und später auch mit den negativen Effekten einer eingeschränkten Mobilität. Kortikosteroide reduzieren als pathogenetischer Kofaktor die Kalziumabsorption im Darm und steigern den Kalziumverlust in der Niere mit der Folge einer kompensatorisch erhöhten PTH-Freisetzung bzw. erhöhen die Sensitivität des Knochens betreffend PTH-induzierten Abbaus. Daneben hemmen diese Medikamente die Funktion der knochenaufbauenden Osteoblasten und die günstigen Effekte von Wachstumsfaktoren und Sexualhormonen am Knochen. Neu erkannt wurde die Unterdrückung der Expression von D-Hormon-Rezeptoren (VDR) und die Induktion von VDR-Störungen. Unterbewertet bleibt meist der negative Einfluß der Kortikosteroide auf die Muskelkraft indirekt über erhöhte PTH-Spiegel, erniedrigte IGF-1-Spiegel oder reduzierte D-Hormon-Aktivität. Der Abfall der 1,25 (OH)₂D₃ (D-Hormon)-Spiegel bei Patienten mit RA in Korrelation zum C-reaktiven Protein (CRP) ist von Bedeutung bei der Pathogenese von RA-induzierten Osteoporosen und könnte außerdem den Entzündungsprozeß fördern. Es herrscht im allgemeinen Konsens, daß Zytokine (z.B. IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α) bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen den Knochenabbau induzieren. Neu dagegen sind Befunde, die zeigen, daß Zytokine wie z.B. TNF-α, auch den Knochenaufbau stören, indem sie die Osteoblastenapoptosis fördern und zusätzlich die Muskelkraft reduzieren.¶ D-Hormon-Präparate (Alfacalcidol, Calcitriol) besitzen immunregulierende Wirkungen in vitro und in vivo, durch die Hemmung der Zytokine IL-1, IL-6, TNF-α und insbesondere IL-12. Auf zelluläre Ebene vermindert D-Hormon die Expression von Th₁-Helferzellen direkt und indirekt via Hemmung von IL-12 aus Monozyten. Die infolge der Therapie mit D-Hormon-Präparaten vermehrt gebildeten Th₂-Helferzellen produzieren knochenprotektive Zytokine, wie z.B. IL-4 und IL-10. Äußerst bemerkenswert ist der Schutz der Osteoblasten durch D-Hormon vor dem TNF-α-induzierten Zelltod. Alfacalcidol antagonisiert nach Umwandlung in Leber und Knochen zu Calcitriol (D-Hormon) die beschriebenen pathogenetischen Faktoren der Kortikosteroide. ¶D-Hormon kann als körpereigener Immunregulator bezeichnet werden, welcher bei Bedarf in den Makrophagen produziert wird und immunologische Überreaktionen in einem „feed back loop“ abwehrt.¶ Das erweitere Verständnis der Pathogenese der Kortikosteroid-induzierten Osteoporose und die pharmakologischen Wirkungen von Alfacalcidol, die diesem iatrogenen Knochenverlust entgegensteuern sowie die Erkenntnisse aus speziellen tierexperimentellen Untersuchungen, in denen der Knochenverlust bei entzündlichen Erkrankungen simuliert wurde, erklären die besonders gute Wirkung von Alfacalcidol in dieser Indikation. Sehr deutlich ist in mehreren klinischen Studien der Beweis erbracht worden, daß Alfacalcidol den Kortikosteroid-induzierten Knochenverlust aufhalten kann im Gegensatz zu genuinem Vitamin D. Aufgrund seiner immunmodulierenden Eigenschaften ist Alfacalcidol besonders geeignet zur Hemmung des Knochenverlustes induziert durch entzündliche rheumatische Erkrankungen und auch zur Prävention der Transplantationsosteoporose und ein adjuvanter Beitrag zur Basistherapie bei RA bzw. zur Immunsuppression nach Transplantationen kann nicht ausgeschlossen werden.

Summary

Besides localised osteopenia, patients with rheumatoid arthritis (RA) with or without corticosteroids develop in 30–50% osteoporosis induced by several factors and thus a higher risk of fractures. Bone loss appears very early and correlates directly with disease activity and also later with the negative effects of restrictive mobility. Corticosteroids reduce as a pathogenetic co-factor intestinal calcium absorption and increase renal calcium excretion resulting in compensatory increased PTH-release and increased sensitivity of bone to PTH. In addition, corticosteroids inhibit osteoblast function as well as the favourable effects of growth factors and sex hormones on bone. It has recently been recognised that the expression of D-hormone receptors (VDRs) is suppressed by these medications and that corticosteroids probably induce VDR disorders. The negative influence of corticosteroids on muscle strength (indirectly – via increased PTH-levels, lowered IGF-1-levels or reduced D-hormone activity) is a feature which has been underestimated. The demonstrated drop in 1,25(OH)₂D₃ (D-hormone) levels in patients with RA in correlation with C-reactive protein (CRP) is of significance in the pathogenesis of RA-induced osteoporosis and could further promote the process of inflammation. There is a general consensus that cytokines (e.g. IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α) induce bone resorption in inflammatory rheumatic diseases. There are, however, new findings which show that cytokines like TNF-α also interfere with bone formation by promoting apoptosis of osteoblasts and reduce the muscle strength, too.¶ D-hormone preparations (alfacalcidol, calcitriol) possess immunoregulatory effects in vitro and in vivo by inhibiting the cytokines IL-1, IL-6, TNF-α and particularly IL-12. At the cellular level, D-hormone reduces the expression of Th₁ helper cells directly or indirectly by inhibition of IL-12 from monocytes. Therapy with alfacalcidol or calcitriol results in increased production of Th₂ helper cells which produce bone protective cytokines like IL-4 and IL-10. It is important to know that D-hormone protects osteoblasts against TNF-α-induced cell death. After conversion to D-hormone in the liver and bone, alfacalcidol antagonises the above described pathogenetic factors of the corticosteroids. D-hormone is one of the body‘s own immunoregulators, which is produced in macrophages in cases of need to reduce immunological overreactions in a feed-back loop.¶ Improved understanding of the pathogenesis of corticosteroid-induced osteoporosis and of the pharmacological effects of alfacalcidol in this type of iatrogenic bone loss as well as the results of specific animal models simulating bone loss in inflammatory diseases explain the favourable effects of alfacalcidol in this indication. Various clinical studies have demonstrated clearly that alfacalcidol retards corticosteroid-induced bone loss in contrast to plain vitamin D. Due to its immunomodulating properties, alfacalcidol is particularly suitable for RA-induced bone loss and for the prevention of transplantation osteoporosis, and an adjuvant contribution to the disease-modifying therapy of RA and to the immunosuppressive therapy after transplantation can not be excluded