Pathophysiologie der Thrombozytenaktivierung und Pharmakolgie der GPIIb/IIIa-Inhibitoren

Thrombozytenfunktion und GPIIb/IIIa-Inhibition:

Eine Hemmung der Thrombozytenfunktion kann auf zwei prinzipiell unterschiedlichen Wegen erreicht werden: einmal durch Interferenz mit der intrazellulären Signaltransduktion nach Stimulation der Thrombozyten durch chemische Agonisten wie Thrombin, Thromboxan A2 oder ADP. Alternativ können die funktionellen Konsequenzen einer Thrombozytenaktivierung durch Blockade der GPII/IIIa-Rezeptoren direkt aufgehoben werden. Dies ist der Wirkungsmechanismus der GPIIb/IIIa-Blocker.

GPIIb/IIIa ist thrombozytenspezifisch und vermittelt über die Bindung von löslichem Fibrinogen sowie Von-Willebrand-Faktor (vWF) als Liganden die Bildung von Plättchenaggregaten. Die Kontrolle der Ligandenbindung erfolgt primär über eine Regulation der Affinät des Integrinrezeptors: Stimulation von Thrombozyten durch Agonisten (Thrombin, ADP, Thromboxan A2) führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors mit nachfolgendem Übergang in einen hochaffinen Zustand, in dem die Fibrinogenbindung erfolgt (Inside-Out-Signaling). Folge der Fibrinogenbindung ist eine Bildung von Rezeptor-Clustern mit nachfolgender Aktivierung und Kontraktion des Zytoskeletts (Outside-in-Signaling). Die meisten Adhäsionsproteine (Fibrinogen, Von-Willebrand-Faktor, Fibronectin u. a.) binden am Integrin GPIIb/IIIa u. a. über die Tripeptidsequenz Arg-Gly-Asp (RGD). Substanzen, die mit dieser Bindung kompetieren, hemmen die APD-induzierte Plättchenaggregation bei mehr als 80% Rezeptorblockade vollständig.

Abciximab ist ein monoklonarer Antikörper, der ebenfalls den GPIIb/IIIa-Rezeptor und weitere Integrinrezeptoren blockiert. Abciximab war der erste Wirkstoff aus der Gruppe der Antiintegrine, der als Inhibitor der Plättchenaggregation entwickelt und therapeutisch eingesetzt wurde. Niedermolekulare Substanzen wurden als Strukturanaloga der RGD- (Tirofiban) bzw. KGD-Sequenz (Eptifibatid) entwickelt. Alle drei Substanzen haben sich in der klinischen Anwendung bei akuten Koronarinterventionen und beim akuten Koronarsyndrom bewährt. Schlussfolgerung: Inwieweit pharmakologische Unterschiede zwischen Abciximab und niedermolekularen Verbindungen klinisch relevant sind, kann erst nach vergleichenden kontrollierten Studien beantwortet werden. Diese liegen bisher nicht vor.

Platelet Function and GPII/IIa Antagonists:

Inhibition of platelet function can be obtained via two different mechanisms: Interaction with cellular signaling inside the platelet after stimulation by appropriate agonists, such as thrombin, thromboxane A2 or ADP. Alternatively, compounds might interfere directly with the final step, i.e. fibrinogen binding and platenet aggregate formation. This is the mechanism of action of GPIIb/IIIa antagonists, such as abciximab, tirofiban and eptifibatide. These receptor antagonists are platelet-selective because the receptor is only on platelets. Numerous clinical trials have established the usefulness of all three compounds in acute endothelial injury, as associated with percutaneous coronary interventions. Conclusion: It is currently unknown whether clinically relevant differences exist between the low-molecular weight (tirofiban, eptifibatide) compounds and the anibody abciximab because no direct comparison has been performed yet. However, the TARGET trial (tirofiban vs. abciximab in patients with acute coronary syndromes) is underway and probably will answer this question.