Eine gestörte CD95-(Fas, APO-1-)vermittelte Apoptoseregulation ist ein Progressionsfaktor in der frühen MALT-Typ-Lymphomgenese

Zusammenfassung

Hintergrund: MALT-Typ-Lymphome sind B-Zell-Tumoren, die sich aus unbekannten Ursachen aus chronisch entzündlichen Prozessen heraus entwickeln können, wie beispielsweise gastrale MALT-Typ-Lymphome aus einer Helicobacter-pylori-assoziierten Gastritis. Interessanterweise haben lokale T-Zellen einen fördernden Einfluss auf das Tumorwachstum, versagen jedoch in ihrer negativen Kontrollfunktion. In dieser Arbeit wurde die Interaktion von T-Zellen mit malignen B-Zellen aus MALT-Typ-Lymphomen in vitro untersucht. Ein Schwerpunkt dabei war die Frage nach einem möglichen Defekt in der T-Zell-Kontrolle, die normalerweise über CD95L/CD95-vermittelte Apoptose wirkt.

Patienten und Methodik: Maligne B-Zellen wurden aus Tumorgewebe von sieben Patienten mit MALT-Typ-Lymphomen und vier Patienten mit gastralen diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBL) isoliert und in vitro mit aktivierten T-Zellen kokultiviert. Als Kontrolle dienten normale Gedächtnis-B-Zellen aus einer Tonsille. Es wurde ein T/B-Zell-Kokultursystem zur Untersuchung der CD95L/CD95-vermittelten Apoptose entwickelt. Durch FACS-Analyse wurde der Einfluss von T-Zellen auf das Überleben und die CD95-Expression der B-Zellen gemessen.

Ergebnisse: Aktivierte T-Zellen induzierten in normalen Gedächtnis-B-Zellen CD95-Expression und damit eine erhöhte Sensitivität für CD95L-vermittelte Apoptose. Maligne B-Zellen aus drei von sieben MALT-Typ-Lymphomen und allen vier gastralen diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen erwiesen sich dagegen als resistent gegenüber CD95L-vermittelter Apoptose, obwohl auch sie eine induzierbare CD95-Expression besaßen.

Schlussfolgerung: Resistenz gegenüber CD95L/CD95-vermittelter Apoptose ermöglicht es malignen B-Zellen aus MALT-Typ-Lymphomen, einer vorhandenen T-Zell-Kontrolle zu entkommen, erlaubt deren abnorm verlängertes Überleben und wirkt somit als Progressionsfaktor in der frühen MALT-Typ-Lymphomgenese.

Abstract

Background: MALT-type lymphomas are B cell tumors arising for so far unknown reasons on the background of chronic inflammation, e. g. Helicobacter pylori-associated gastritis. T cells are supposed to have a positive impact on tumor growth, but fail in their control function. We therefore examined the interaction of T cells with malignant B cells in vitro and focused on T cell control which normally operates by CD95L/CD95-mediated apoptosis.

Patients and Methods: Malignant B cells were isolated from tumor tissues of 7 patients with low-grade MALT-type lymphoma and 4 patients with DLBL and cocultured in vitro with activated T cells. Normal memory B cells were used as control. We developed a T/B coculture assay for investigation of CD95L/CD95-mediated apoptosis. The influence of T cells on CD95 expression and survival of B cells was measured by FACS analysis.

Results: Activated T cells induced CD95 expression and thus enhanced sensitivity to CD95L-mediated apoptosis in normal memory B cells. However, malignant B cells from 3 out of 7 low-grade MALT-type lymphomas and all 4 gastric DLBLs resisted apoptosis, although the cells showed enhanced CH95 expression.

Conclusion: Resistance to CD95L/CD95-mediated apoptosis allows malignant B cells from MALT-type lymphoma to escape T cell control and leads to prolonged survival. This phenomenon acts as a progression factor in early lymphomagenesis.