Ischämische Präkonditionierung Hat dieses tierexperimentelle Phänomen eine klinische Relevanz?

Zusammenfassung

Hintergrund: Im Tierexperiment kann das Ausmaß der Infarktgröße nach Koronarokklusion durch kurze vorangehende Ischämiephasen deutlich reduziert werden. Dieser Effekt – genannt “ischämische Präkonditionierung”– ist einer der stärksten bekannten kardioprotektiven Mechanismen.

Präkonditionierung beim Menschen: Immer mehr Befunde sprechen dafür, dass auch beim Menschen präkonditionierende Effekte in verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Situationen eine Rolle spielen. Beispielsweise kann das Auftreten von Präinfarktangina vor einem Herzinfarkt zu einer vom zeitlichen Verlauf der Präinfarktangina abhängigen Infarktgrößenreduktion führen. Ebenso wird die “Walking-through”-Angina, das heißt das Nachlassen einer belastungsinduzierten pektanginösen Symptomatik bei fortgesetzter Belastung, auf protektive Effekte einer ischämischen Präkonditionierung zurückführt. Auch im Rahmen einer Koronarangioplastie führt bei zwei aufeinander folgenden Balloninsufflationen die zweite Insufflation im Vergleich zur ersten zu einer geringeren Ischämiereaktion und zu einer verminderten Anginasymptomatik. Diese Beobachtung wird als Präkonditionierung gedeutet.

Therapeutische Konzepte: Auf der Basis tierexperimenteller Befunde sind verschiedene pharmakologische Substanzen identifiziert worden, durch welche ein kardioprotektiver Effekt im Sinne einer “pharmakologischen Präkonditionierung” beim Menschen induziert werden kann. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Adenosin, von Adenosinrezeptoragonisten und von Dipyridamol (einem Hemmstoff des Nucleosidtransports) vor Koronarangioplastie zu einer geringeren Ischämiereaktion während der nachfolgenden Balloninsufflationen führt. Auch die Verringerung myokardialer Ischämiephasen bei Patienten mit instabiler Angina pectoris unter Nicorandil (einem Aktivator des ATP-sensitiven Kaliumkanals) wird als pharmakologisch induzierte Präkonditionierung gedeutet. Zusätzlich wurden bei verschiedenen operativen Eingriffen am Herzen therapeutische Konzepte zur myokardialen Präkonditionierung entwickelt: Durch kurze Ischämiephasen und pharmakologische Präkonditionierung vor Koronarangioplastie, vor herzchirurgischen Eingriffen oder zur Protektion von Spenderherzen bei geplanten Herztransplantationen konnte in verschiedenen experimentellen und klinischen Studien eine Kardioprotektion induziert werden. Andererseits sollten insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit potentielle “antipräkonditionierende” Effekte einer Vielzahl von Medikamenten in Betracht gezogen werden. So wurde bei Patienten unter Therapie mit Sulfonylharnstoffpräparaten, wie etwa Glibenclamid, bei denen im Rahmen eines akuten Myokardinfarkts eine Ballonangioplastie durchgeführt wurde, eine höhere Frühmortalität gegenüber Kontrollen gezeigt.

Schlussfolgerung: Das Ziel zukünftiger Forschung sollte darin bestehen, den aus dem Tierlabor bekannten Schutzmechanismus der Präkonditionierung zum klinisch therapeutischen Einsatz zu bringen und durch kontrollierte klinische Studien den Transfer vom “laboratory-based” Phänomen zur “evidenced-based” Therapie zu erreichen.

Abstract

Background: Infarct size following coronary artery occlusion can be markedly reduced by brief preceding periods of ischemia in several animal models. This phenomenon is called “ischemic preconditioning” and is one of the most powerful mechanisms of cardioprotection known to date.

Preconditioning in Humans: There is increasing evidence that preconditioning effects exist in humans as well. The occurrence of angina prior to myocardial infarction might result in reduction of infarct size depending on the time pattern of preinfarct-angina. Similarly, “walking-through-angina”, i. e., the relief of exercise-induced anginal symptoms with continuing exercise, is attributed to cardioprotection by ischemic preconditioning. During coronary angioplasty, a lesser shift of ST segments in the intracardial ECG and reduced anginal symptoms are registered during a second balloon inflation in comparison with the first balloon inflation. These findings might represent a “preconditioning-like” effect of the first balloon inflation.

Therapeutical Implications: With respect to the mechanisms of ischemic preconditioning identified in animal models some pharmacological agents that exhibit a “preconditioning-like” cardioprotective effect have been intensively investigated. In clinical studies it was demonstrated that application of adenosine, adenosine-receptor-agonists, and dipyridamole – a nucleoside-transport inhibitor – prior to coronary angioplasty results in reduced ischemia during the subsequent balloon inflation. In a randomized trial the treatment with nicorandil, an activator of the ATP-sensitive potassium channel (K-ATP channel) in patients with unstable angina resulted in a marked reduction of myocardial ischemia which also can be attributed to a “preconditioning-like” effect. Therapeutical applications of ischemic preconditioning have been developed in different clinical settings: brief periods of ischemia and “pharmacologic preconditioning” prior to coronary angioplasty, prior to cardiac surgery, and for protection of donor heart for cardiac transplantation were performed to induce cardioprotection. Moreover, possible “anti-preconditioning effects” of several drugs have to be carefully considered for the treatment of patients with coronary artery disease. In particular, patients treated for acute myocardial infarction by coronary angioplasty with concomitant sulfonylurea drug therapy using glibenclamide demonstrated an increased early mortality.

Conclusion: To raise the step form “laboratory-based protection” to “evidence-based medicine” further research should focus on clinical studies transferring the results from animal models to the clinical setting.