In dit proefschrift werd de relatie onderzocht tussen mechanische ventilatie (MV), inflammatie en longschade. Het proefschrift bevat zowel experimentele als klinische studies.

Voor de experimentele studies werd een model ontwikkeld om de rol van cyclische rek van de celmembraan in ventilator induced lung injury (VILI) tijdens beademing met lage teugvolumes te bestuderen (mechanotransductie). Gezonde muizen werden beademd met teugvolumes van 8 ml/kg, PEEP 4 cmH2O, FiO2 0,4. Analyse van cytokinen en longweefsel toonde dat deze vorm van MV, zónder histologische of cellulaire schade te induceren, toch een ontstekingsreactie teweegbrengt. Deze reactie begint met een verhoging van keratinocyte-derived chemokine, die wordt gevolgd door leukocyteninflux en toename van cytokinen, zoals interleukine (IL)-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6 en IL-10. Deze inflammatoire respons blijkt reversibel: drie dagen na MV werden in spontaan ademende muizen genormaliseerde cytokine- en leukocytenconcentraties waargenomen.

Vervolgens werd het effect van hypercapnische acidose (permissive hypercapnia) op de door MV veroorzaakte inflammatoire respons bestudeerd. Hiertoe werd bij een identieke beademingsinstelling CO2 toegevoegd aan het geïnhaleerde gas. MV tijdens hypercapnische acidose toonde een significante vermindering van door MV veroorzaakte stijging van de cytokinen en leukocyteninflux. Dit toont aan dat hypercapnische acidose een onafhankelijk effect op de pulmonale cytokinestijging en leukocyteninflux heeft, hetgeen één deel van het beschermende effect van het gebruik van kleinere teugvolumes bij VILI tijdens permissieve hypercapnie verklaart.

Vervolgens werd onderzocht of het beademen met kleine teugvolumes, bij volwassenen bewezen gunstiger, ook bij kinderen een gunstig effect heeft. In een cohort kinderen werd het effect van teugvolume en PEEP op de ontwikkeling van VILI geanalyseerd. Aangetoond werd dat kinderen met een PaO2/FiO2-ratio ≥ 300 mmHg bij opname vaker gaswisselingsdisfunctie (gedefinieerd als een PaO2/FiO2-ratio < 300 mmHg) vertonen indien zij met een hoger teugvolume (≥ 9 ml/kg) beademd worden. Dit bleek toe te nemen met de duur van MV, en het ontwikkelen van een PaO2/FiO2 < 300 mmHg bleek geassocieerd met een langere beademingsduur.

Vervolgens werd het effect geanalyseerd van rekruteermanoeuvres, die beogen om alveolaire collaps als gevolg van ventilatie met kleine teugvolumes te herstellen en daarmee de gasuitwisseling te verbeteren. Na een rekruteermanoeuvre werden de effecten op de gasuitwisseling en cytokineconcentraties in tracheobronchiale lavagevloeistof en plasma in beademde kinderen met acute lung injury gemeten. Er werd een snelle maar voorbijgaande verhoging van plasma-TNF-α, IL-1β en IL-6-concentratie 15 minuten na rekruteren geobserveerd, hetgeen wijst op translocatie vanuit de alveolare ruimte naar de circulatie. Er werden na een rekruteermanoeuvre echter géén verbeterde oxygenatie, noch lagere beademingsdrukken geobserveerd. Deze studie toont aan dat een uitgebreidere rekruteermanoeuvre in kritisch zieke kinderen de systemische cytokineconcentraties wel kan verhogen, en derhalve niet routinematig zou moeten worden gebruikt.

De experimentele studies in dit proefschrift geven zowel inzicht in de pathofysiologische processen van VILI, alsmede welke mogelijkheden voor toekomstige beschermende strategieën geëxploreerd kunnen worden. De klinische studies tonen aan welke effecten implementatie van resultaten uit experimentele en volwassen ICU-studies heeft voor de pediatrische populatie, en tonen daarmee eveneens de noodzaak tot onderzoek in deze specifieke patiëntengroep.