Wegens het overlijden van dr. P.M.V. van Wieringen en zijn stimulerende rol bij dit onderzoek, wordt dit artikel speciaal aan hem opgedragen.

Inleiding

Het respiratoir syncytieel (RS-)virus is bij jonge kinderen het belangrijkste respiratoire pathogeen en het veroorzaakt in ongeveer 75% van de gevallen een bronchiolitis.1-3 Ongeveer 80% van alle kinderen raakt tijdens het eerste levensjaar geïnfecteerd met het RS-virus.1-4 Naar schatting moeten 30 van de 1000 kinderen jonger dan een jaar met RS-infectie worden opgenomen.1 Op de leeftijd van 2-3 jaar heeft bijna 100% van de kinderen antilichamen tegen het RS-virus ontwikkeld.1-6

RS-virusinfecties zijn seizoensgebonden en treden vooral op van eind oktober tot april. Besmetting geschiedt door direct contact via handen, voorwerpen en door druppelcontact.6

De infectie begint meestal met rhinorroe, faryngitis, matige koorts, vaak vergezeld met hoesten en niezen.3-6 Indien het virus door aspiratie de onderste luchtwegen bereikt, ontstaan klachten van droge hoest, tachypneu, subcostale en intercostale intrekkingen, eindinspiratoir crepiteren, piepen (vooral expiratoir), tachycardie, apneu en/of cyanose.1-3,6

Differentiaaldiagnostisch moet worden gedacht aan een infectie met rinovirus, influenzavirus, para-influenzavirus type 1-3, coronavirus of adenovirus, die een soortgelijk beeld kan geven.7,8 Sinds de ontdekking in 2001 door Nederlandse onderzoekers moet hierbij ook het humane metapneumovirus (hMPV) genoemd worden.9 Van het hMPV is inmiddels duidelijk dat het een belangrijke rol speelt bij bovenste en onderste luchtweginfecties op de kinderleeftijd met sterk op RS-virus gelijkende epidemiologische en klinische kenmerken.9,10

Het klinische beeld van een RS-virusinfectie varieert van mild tot ernstig. Bij een ernstige infectie heeft het kind koorts en maakt het een zodanig zieke indruk, dat gedacht wordt aan een bacteriële (super)infectie. Dit nodigt uit tot het verrichten van aanvullende onderzoeken zoals C-reactieve proteïne (CRP), leukocyten met differentiatie en thoraxfoto. Het probleem dat zich voordoet is dat afwijkingen die dan worden gevonden, niet specifiek zijn voor bacteriële superinfectie, maar ook bij `gewone' RS-bronchiolitis kunnen passen. Het verrichten van deze onderzoeken leidt zo gemakkelijk tot onterechte antibiotische behandeling indien de afwijkingen worden geïnterpreteerd als passend bij bacteriele pneumonie.11

Literatuurgegevens laten zien dat de kans op een bacteriële superinfectie erg klein is, namelijk ongeveer 2%.7,13 Persisterend hoge koorts is de belangrijkste aanwijzing voor de aanwezigheid van een bacteriële superinfectie.13-15 Het op onze afdeling in 2003 ingevoerde protocol `Diagnostiek en behandeling van RS-virus-bronchiolitis' gaat uit van terughoudendheid in het verrichten van aanvullend onderzoek (CRP, leukocyten, thoraxfoto) en het geven van antibiotica, omdat het immers om een virale aandoening gaat. In dit onderzoek willen wij aantonen dat het volgen van een protocol leidt tot minder diagnostische bepalingen, afname van antibiotische behandeling en (mogelijk) afname van de opnameduur.

Methoden

Bronchiolitisprotocol

Het protocol `Diagnostiek en behandeling van RS-virus-bronchiolitis' is gebaseerd op het hoofdstuk Bronchiolitis uit het Werkboek kinderlongziekten.3 Het protocol is desgewenst bij de auteurs op te vragen (via e-mail). Doel van het protocol is het waarborgen van een optimale behandeling met minimale inzet van (diagnostische en therapeutische) middelen.

Bij verdenking op een RS-virusinfectie wordt een RS-sneltest afgenomen. Dit is een immunochromatografische test voor opsporing van het RS-virus in het nasofaryngeale secreet. Een kind dat met verdenking op een RS-virusinfectie wordt opgenomen, krijgt direct een RS-sneltest (binnen kantooruren). Bij opname buiten kantooruren wordt uitsluitend onmiddellijk een RS-sneltest verricht indien dit consequenties heeft voor isolatie of plaatsing voor opname. In overige gevallen wordt deze meteen de volgende dag verricht. De uitslag is doorgaans binnen twee uur bekend. Indien de eerste test negatief is wordt er een tweede afgenomen.

Studiepopulatie

Er werd gekozen voor een retrospectieve studieopzet waarbij twee cohorten werden gedefinieerd: een vóór en een na invoering van het protocol. Hoewel het protocol in 2003 werd ingevoerd, werd als cohort vóór invoering ervan gebruikgemaakt van gegevens van kinderen met een RS-virusinfectie uit de jaren 1997 t/m 1999 (cohort A). Dit werd gedaan omdat er vanaf 2000 al vaak discussies hadden plaatsgevonden tijdens overdrachten en visites over het nieuw in te voeren protocol en men dus hiervan fragmentarisch al kennis had kunnen nemen. De tweede cohort werd samengesteld uit kinderen met RS-virusinfectie na invoering van het protocol in 2003 t/m april 2006 (cohort B).

De kinderen met acute bronchiolitis veroorzaakt door het RS-virus werden verzameld door raadpleging van de diagnosecodes 466.1 en 480.1 van de Stichting Medische Registratie (SMR), waarbij code 466.1 codeert voor acute bronchiolitis en code 480.1 voor pneumonie door RS-virus. Tevens werd de schriftelijke notatie van kinderen met acute bronchiolitis, al dan niet door RS-virus, geraadpleegd (eigen administratie).

Binnen de cohorten werden patiënten onderverdeeld in drie leeftijdsgroepen: <3 maanden, 3-12 maanden en >12 maanden. Uit onderzoek blijkt namelijk dat kinderen jonger dan twee maanden het grootste risico op aan het RS-virus geassocieerde apneu hebben.14 Zekerheidshalve namen wij drie maanden als leeftijdsgrens. De grens van 12 maanden komt voort uit het feit dat 80% van de kinderen al tijdens het eerste levensjaar een RS-infectie heeft doorgemaakt en deze zich na die tijd dus minder frequent zal voordoen. Het onderzoek kan dan tevens informatie geven over de vraag of leeftijd van invloed is op het beloop en behandeling van kinderen met een RS-virusinfectie.

Exclusiecriteria waren:

  • geen RS-virus aangetoond tijdens opname, maar kind wel als zodanig behandeld;

  • kind overgeplaatst van/naar een ander ziekenhuis;

  • complicatie door andere infectie (niet pulmonaal) of opname om andere reden.

Overplaatsing naar een ander ziekenhuis vond plaats wegens respiratoire insufficiëntie of plaatsgebrek in het eigen ziekenhuis. Als gevolg hiervan kon de behandeling van deze kinderen niet nauwkeurig worden geëvalueerd.

Geregistreerde data

Uit medische dossiers en verpleegkundige rapportages van geïncludeerde kinderen werden de volgende variabelen genoteerd: geboortedatum, opnamedatum, geslacht, opnameduur; geboorte bij amenorroeduur <34 weken; aanwezigheid van chronische longziekte (CLD) of congenitale hartziekte; klinisch beeld: tachypneu, cyanose, crepitaties, dyspneu, intrekkingen; bloedbeeld: leukocyten, CRP, bloedgasanalyse; RS-sneltest, nasofarynxkweek; thoraxfoto (ja/nee), antibiotica.

Deze parameters werden gekozen omdat jonge leeftijd, verhoogde CRP-waarden, leukocytose en op een thoraxfoto waargenomen afwijkingen volgens onze ervaring in het verleden, al dan niet terecht, eerder aanleiding gaven tot het voorschrijven van antibiotica.

Statistische analyse

De verschillen tussen de cohorten werden getoetst op significantie met behulp van de toets van Mann-Whitney in geval van metrische variabelen en verder de chi-kwadraattoets in geval van categorische variabelen in het algemeen en de Fisher-exacttoets bij 2×2-tabellen in het bijzonder.

Multivariabele logistische regressieanalyse is gebruikt om verschillen in de kans op, respectievelijk het verrichten van aanvullend onderzoek en het geven van antibiotica tussen de cohorten te corrigeren voor de leeftijd. De afhankelijke variabele was achtereenvolgens CRP (ja/nee), leukocyten (ja/nee), thoraxfoto (ja/nee) en antibiotica (ja/nee). De onafhankelijke categorische variabelen in elk model waren cohort (A, B), leeftijd (<3, 3-12, >12 maanden) en de interactieterm tussen beide. Omdat de interactieterm nergens het niveau van statistische significantie bereikte, is deze term uit het uiteindelijke model weggelaten. De geadjusteerde oddsratio's met 95% betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) zijn gepresenteerd.

Een tweevoudige variantieanalyse werd gebruikt om verschillen in de opnameduur tussen de cohorten te corrigeren voor de leeftijd. Om de varianties te stabiliseren is vooraf aan de analyse de logaritme van de opnameduur berekend. De afhankelijke variabele in de variantieanalyse was de log-getransformeerde waarde van de opnameduur en de onafhankelijke categorische variabelen waren dezelfde als bij bovenstaande analyse. Ook hier is om dezelfde reden de interactieterm weggelaten. Door het gemiddelde van de log-getransformeerde waarden terug te transformeren, wordt het geometrische gemiddelde van de ongetransformeerde opnameduur verkregen. De geschatte geometrische gemiddelden met 95%-BI zijn gepresenteerd als schatting voor de medianen en de daarbij behorende relatieve verschillen. Een p-waarde van <0,05 werd beschouwd als statistisch significant.

Resultaten

Studiepopulatie

Tijdens de periode 1997-2006 werden in totaal 419 kinderen in de studie opgenomen. Hiervan werden 94 kinderen geëxcludeerd: 55 wegens `RS-virus niet aangetoond tijdens opname, maar wel als zodanig behandeld', 11 wegens `overplaatsing wegens respiratoire insufficiëntie', 11 wegens `overplaatsing van/naar ander ziekenhuis wegens plaatsgebrek' en 17 wegens `complicatie door andere infectie of opname om andere reden'.

In totaal werden 325 kinderen met acute bronchiolitis door een RS-virusinfectie geïncludeerd: 155 in cohort A en 170 in cohort B.

Demografische gegevens

In tabel 1 staan de demografische gegevens, de diagnostiek en de behandeling van de twee cohorten weergegeven. Er was geen significant verschil in de verdeling tussen het aantal jongens en meisjes tussen de twee cohorten. De ratio jongens-meisjes bedroeg 1,4:1. De mediane opnameduur voor de RS-virusinfectie daalde significant van 8,0 dagen in cohort A naar 6,0 dagen in cohort B (p<0,001, range 1-13 dagen en 2-23 dagen, respectievelijk). Nagegaan werd of de leeftijd een effectmodificator is voor de verschillen in diagnostiek tussen de protocollen, middels het toetsen van de interactieterm tussen protocol en leeftijdsgroep (<3, 3-12, >12 maanden) op statistische significantie in het multivariate lineaire model. Het zou kunnen dat de afname zich bijvoorbeeld alleen afspeelt in de jongste leeftijdsgroep. De interactieterm bleek nergens significant te zijn (p=0,08-0,81), wat betekent dat de verschillen tussen de protocollen in alle leeftijdsgroepen vergelijkbaar groot zijn.

Tabel 1 Demografische en klinische gegevens van de kinderen per cohort
Full size table

Diagnostiek en behandeling

Tabel 1 laat zien dat in cohort B significant minder diagnostiek en significant minder behandeling plaatsvond.

Tabel 2 toont de geadjusteerde oddsratio met 95% betrouwbaarheidsinterval van de diagnostische tests voor de kans op het krijgen van antibiotica, met behulp van multivariate logistische regressie.

Tabel 2 De geadjusteerde oddsratio met 95% betrouwbaarheidsinterval van de diagnostische tests voor de kans op het krijgen van antibiotica, met behulp van multivariate logistische regressie
Full size table

Zoals de tabel laat zien, verhoogt het verrichten van CRP, X-thorax en leukocyten de kans op het gebruik van antibiotica. Dit effect is vergelijkbaar groot in beide cohorten. Wel is er in cohort B in vergelijking met cohort A een statistisch verlaagde kans op gebruik van antibiotica. Ten aanzien van de leeftijdsgroepen zijn er geen significante verschillen in de kans op gebruik van antibiotica. De kans op gebruik van antibiotica is niet significant verschillend voor de leeftijdsgroepen.

Opnameduur

Er zijn zowel voor CRP, X-thorax als voor leukocytenbepaling geen statistisch significante verschillen in de opnameduur (tabel 3). De mediane opnameduur is in cohort A met bijna een kwart verlengd in vergelijking met cohort B (23% met 95%-BI 14-34%). Bovendien is de mediane opnameduur in de leeftijdsgroepen <3 maanden en 3-12 maanden statistisch significant langer dan boven de 12 maanden (respectievelijk 19%, 95%-BI 6-35%, en 16%, 95%-BI 3-31%) en deze verschillen zijn vergelijkbaar in beide protocollen (tabel 3).

Tabel 3 De geadjusteerde mediane opnameduur (dagen) met 95% betrouwbaarheidsinterval per cohort en per diagnostische test en leeftijd, met behulp van een tweevoudige variantieanalyse
Full size table

RS-infectie ging in beide cohorten niet gepaard met mortaliteit.

Discussie

In deze studie werden de effecten van de invoering van een protocol voor diagnostiek en behandeling van RS-virus-bronchiolitis bestudeerd. We wilden vooral weten wat de invloed is van het verrichten van CRP en X-thorax op het verstrekken van antibiotica. Hiertoe werden cohorten vergeleken vóór en na invoering van het protocol.

RS-opnamen betroffen vaker jongens dan meisjes (1,4:1), overeenkomend met eerder retrospectief onderzoek.16 Voorkeur voor jongens wordt verklaard door hogere vatbaarheid bij jongens door een geslachtsspecifieke respons op een RS-virusinfectie17 en/of achterlopende groei van de luchtwegen ten opzichte van het longparenchym bij jongens.18

Het aantal kinderen bij wie een thoraxfoto werd gemaakt, nam significant af met 30%. Eerdere studies met een vergelijkbare studieopzet, waarin kinderen jonger dan één jaar werden opgenomen met een eerste episode van bronchio-litis, toonden een significante afname (p< 0,001),19,20 respectievelijk een niet-significante afname21,22 van het aantal verrichte thoraxfoto's voor en na invoering van het protocol. In ons onderzoek leidde het maken van een thoraxfoto tot een significant hogere kans op antibiotica (p<0,001). Dit werd ook in eerdere onderzoeken gezien.23

Het aantal CRP-bepalingen nam met bijna de helft af (p<0,001). Een CRP-bepaling kan niet differentiëren tussen een virale en bacteriële pneumonie24 en is onvoldoende sensitief en specifiek om een infiltraat op een thoraxfoto en een bacteriële etiologie van onderste luchtweginfecties uit te sluiten. CRP-bepaling is dus geen goede gids voor antibiotische behandeling.25 Wij stellen dan ook dat er geen toegevoegde waarde is van het gebruik van CRP-bepalingen bij bewezen RS-virus-bronchiolitis.

Het aantal leukocytenbepalingen daalde met 48% (p<0,001). In eerder onderzoek werd leukocytose- en CRP-verhoging waargenomen bij ongeveer 30% van de kinderen met RS-virus-bronchiolitis zonder bacteriële (super)infectie.26 Ons onderzoek toont aan dat CRP-bepaling leidt tot een significant hogere kans op antibiotica, wat de opnameduur kan verlengen. Het laatste kwam in ons onderzoek niet significant naar voren, wellicht doordat de totale opnameduur na invoering van het protocol significant afnam (zie verder).

Het aantal kinderen met antibiotica nam na invoering van het protocol significant af met 55%. Dit komt niet overeen met eerdere studies, waarin een niet-significante afname van 6%,21 respectievelijk geen significant verschil22 werd gevonden. In een andere studie19 vond men aanvankelijk geen significant verschil in antibioticagebruik tussen twee met onze studie vergelijkbare cohorten (1993-1996 en 1997), maar een significante afname (p<0,001) in een vervolgstudie, mogelijk doordat hier werd vergeleken met een groter cohort (1997-1999).20 De afname van het antibioticagebruik in ons onderzoek schrijven we toe aan gedragsveranderingen bij de artsen ten gevolge van het ingevoerde protocol.

De gemiddelde opnameduur nam na de invoering van het protocol significant af met 25%. Eerdere studies toonden afnamen van 17% (p<0,001),19,20 7% (p=0,02)21 of geen significant verschil.22,27 De gemiddelde opnameduur in die studies was echter met 2-3 dagen veel lager dan in ons onderzoek. Internationale variatie in opnameduur werd eerder gerapporteerd en lijkt samen te hangen met risicofactoren zoals zuurstofondersaturatie, jonge leeftijd en prematuriteit.28 Wij vonden geen significante invloed van het maken van een thoraxfoto en het op basis hiervan geven van antibiotica op de opnameduur, dit kwam overeen met een eerdere studie.23 De mediane tijd voor herstel (7 dagen) verschilde in die studie niet significant tussen kinderen met en zonder thoraxfoto.23 De daling van de totale opnameduur in onze studie na invoering van het protocol kan een eventuele verlenging van opnameduur door antibiotica na verrichten van CRP, leukocytenaantal en thoraxfoto hebben gemaskeerd.

Ons onderzoek betrof een retrospectief cohortonderzoek van dossiers van kinderen opgenomen in de jaren 1997-1999 en 2003-2006. Afhankelijk van de invullende arts kan de verslaglegging variëren in eenduidigheid en com-pleetheid, waardoor een zekere mate van interbeoordelaars-bias ontstaat. Omdat deze bias echter optrad in beide cohorten, is het absolute effect ervan naar ons idee verwaarloosbaar.

Subtype A van het RS-virus geeft doorgaans een ernstiger klinisch beeld dan subtype B. Indien de studiepopulatie samenvalt met een type B-seizoen zullen de resultaten dus gunstiger uitvallen. Omdat ons onderzoek meerdere seizoenen per cohort omvat, zal het absolute effect van subtypen in beide cohorten naar verwachting gelijk zijn.

In de onderzoeksgroepen kan sprake zijn van selectie. Kinderen met een klinisch ernstig beeld (respiratoire insufficiëntie) werden overgeplaatst naar een academisch ziekenhuis in verband met behoefte aan intensieve zorg. Eventueel hierdoor ontstane selectie gold echter voor beide groepen die bovendien uit hetzelfde algemene ziekenhuis voortkwamen. Wij achten daarom het effect van selectie gering.

Wij includeerden ook kinderen met risicofactoren voor een ernstiger beloop, zoals prematuriteit (<34 weken), chronische longziekte en congenitale hartziekte (zie tabel 1). Deze kinderen kregen significant vaker een infuus en antibiotica. Omdat meer kinderen met risico in cohort B zaten dan in cohort A, zouden de gevonden verschillen ten gunste van groep B bij homogene verdeling wellicht groter zijn geweest.

Conclusie

Deze studie toont aan dat diagnostiek en behandeling van kinderen met RS-virus-bronchiolitis met een gericht protocol effectief kunnen worden gereduceerd. Het verrichten van een thoraxfoto, en bepalingen van CRP of leukocyten werken (onterechte) antibioticatoediening in de hand. Wij bepleiten dan ook terughoudendheid met betrekking tot het verrichten van aanvullende diagnostiek bij patiënten met RS-bronchiolitis. Dit zal tevens tot kostenreductie leiden.

Dankwoord

De auteurs zijn dank verschuldigd aan mw. M.L. Brouwer, kinderarts-kinderpulmonoloog, voor het kritisch doorlezen van het manuscript