Zelluntergang bei entzündlichen Herzmuskelerkrankungen — Apoptose oder Nekrose?

Zusammenfassung

Der Zelltod kann, auch bei entzündlichen Herzmuskelerkrankungen, durch zwei unterschiedliche Mechanismen hervorgerufen werden: durch Nekrose oder Apoptose. Während die Nekrose häufig durch unphysiologische Vorgänge, wie Hyperthermie oder Hypoxie, induziert wird, gehören apoptotische Vorgänge zur normalen Organentwicklung dazu. Morphologisch ist die Nekrose durch eine Zell- und Organellenschwellung mit Zusammenbruch der Zellmembran gekennzeichnet und häufig mit einer Entzündungsreaktion des umliegenden Gewebes verbunden. Wichtige morphologische und biochemische Kriterien (Abbildung 1, Tabelle 1) der Apoptose sind hingegen nach Kondensation des Chromatins die Bildung apoptotischer Körperchen bzw. membranumschlossener Vesikel nach Fragmentierung der DNA in oligonukleosome DNA-Fragmente definierter Größe. Die wichtigsten Nachweismethoden des Zelluntergangs (Tabelle 2), wie der TUNEL-Test (Abbildung 2) oder die Agarosegelelektrophorese der extrahierten DNA (Abbildung 3), beruhen auf diesen biochemischen Charakteristika, wobei eine sichere Unterscheidung apoptotischer bzw. nekrotischer Prozesse dennoch nicht immer möglich ist.

Tierexperimentelle Untersuchungen sowie Untersuchungen bei verschiedenen Erkrankungen des kardiovaskulären Systems haben zeigen können, daß Apoptose in Myozyten induziert werden kann. So führten Ischämie, Reperfusion und Myokardinfarkt auch zu Induktion von Apoptose in Kardiozyten, wobei die Zellzerstörungen hauptsächlich durch Nekrose versacht werden. Mehrere Autorengruppen (Tabelle 3) untersuchten Patienten mit dilatativer Kardiomypathie, arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie und Patienten nach Myokardinfarkt, wobei Apoptoseindizes von 0,25 bis zu 35% nachgewiesen werden konnten. Andere Autoren konnten bei Patienten mit Atherosklerose und Herzinsuffizienz eine vermehrte Fas-Expression bzw. erhöhte Apoptoseindizes nachweisen.

Wir untersuchten Endomyokardbiopsien von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie mit entzündlichen Infiltraten (DCMi), dilatativer Kardiomyopathie (DCM) mit Nachweis von Adenovirusgenom (ADV) bzw. Zytomegalievirusgenom (CMV) sowie DCM zum Nachweis von Apoptose mittels TUNEL-Test. Der Anteil apoptotischer Kardiomyozyten lag bei Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie im Mittel bei 1,03%, bei Patienten mit ADV-Nachweis bei 0,25%, wobei sowohl bei Patienten mit DCM und CMV-Nachweis als auch bei solchen ohne Virusgenomnachweis keine apoptotischen Kardiozyten nachgewiesen werden konnten.

Würden apoptotische Prozesse bei der Entstehung oder dem Fortgang von Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und anderen kardialen Dysfunktionen eine wichtige Rolle spielen, stünden heute therapeutische Optionen zur Blockierung dieser Mechanismen zur Verfügung.

Abstract

Cell death can be induced by 2 different mechanisms: necrosis and apoptosis. Necrosis, on the one hand, is usually caused by unphysiological stress factors such as hyperthermia or hypoxia, apoptosis, on the other hand, is part of the normal organ development and controls for example immune responses. Morphologically, necrosis is characterized by swelling of cells and their organelles leading to the disruption of the cell membrane, which in turn causes an inflammatory reaction in the surrounding tissue. Morphological and biochemical criteria (Figure 1, Table 1) of apoptosis are the condensation of chromatin leading to the development of apoptotic bodies or membrane-enclosed vesicles containing oligonucleosomal DNA fragments.

Important diagnostic tools of cell death (Table 2), such as the TUNEL test (Figure 2) or gel electrophoresis of extracted DNA (Figure 3) are based on the above mentioned biochemical characteristics, but a reliable differentiation of apoptotic versus necrotic processes is not always possible.

Experimental studies in animals and studies in various diseases of the cardiovascular system were able to show that apoptosis in myocytes can be induced, an issue that has long been discussed controversially. Ischemia, reperfusion, and myocardial infarction were also shown to lead to apoptosis in cardiomyocytes, whereas cell destruction was caused mainly by necrosis. Several authors (Table 3) demonstrated apoptotic indices in cardiomyocytes of patients with dilatated cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and patients with acute infarction from 0.25 to 35% by the use of the TUNEL test. Others were able to demonstrate an elevated expression of Fas-receptor in cells of atheroslerotic plaques in patients with atherosclerosis and high indices of apoptotic cardiomyocytes in patients with chronic heart failure.

We investigated endomyocardial biopsies of patients with inflammatory cardiomyopathy, DCM without inflammatory reaction but the presence of adenoviral or cytomegaloviral genome and idiopathic DCM using the TUNEL test. The percentage of apoptotic cardiomyocytes in biopsies of patients with DCMi was 1.03 and in biopsies of patients with adenoviral genome 0.25, whereas in all other groups no apoptosis was found.

If apoptosis plays a major role in myocardial diseases such as heart failure, arrhythmia and others, blocking this mechanism will have to be considered as a therapeutical strategy. Therefore, studies on the extent of apoptotic processes in diseased versus healthy cardiac tissue are of great importance.