Endotheliale Dysfunktion — eine Bestandsaufnahme und Ansätze zur Therapie

Zusammenfassung

Das Endothel als innere Auskleidung aller Blutgefäße hat eine zentrale Bedeutung in der Homöostase der Gefäßwand. Es stellt ein wichtiges Organ mit autokrinen und parakrinen Eigenschaften dar, das den Gefäßtonus reguliert und entscheidenden Einfluß auf die zelluläre Zusammensetzung der Gefäße ausübt. Durch seine strategische Lage zwischen vorbeiströmendem Blut und Gefäßwand interagiert das Endothel mit den zellulären und humoralen Bestandteilen beider Kompartimente. Zu den wichtigsten physiologischen Funktionen des Endothels gehört die Regulation des Gefäßtonus, die Kontrolle des Gefäßwachstums, die Vermittlung leukozytenadhäsiver Prozesse sowie die Aufrechterhaltung eines antithrombotischen und profibrinolytischen Zustands.

Eine der zentralen und bis heute am besten charakterisierten Substanzen, die vom Endothel gebildet wird und an einer Vielzahl der humoralen und zellulären Interaktionen beteiligt ist, stellt das Stickstoffmonoxid (NO) dar. NO wird im Endothel durch das Enzym NO-Synthase aus der Aminosäure L-Arginin gebildet und nach luminal und abluminal sezerniert. Zu den wichtigsten physiologischen Stimuli einer NO-Bildung zählen neben einer Reihe von zirkulierenden und lokal freigesetzten Substanzen insbesondere auch pysikochemische Stimuli wie pulsatile Dehnung der Gefäßwand und Scherkräfte. Das Endothel kann somit als ein Biosensor gesehen werden, der kontinuierlich auf unterschiedlichste Einflüsse reagiert und eine an den jeweiligen Bedarf angepaßte NO-Freisetzung garantiert.

Die bekannten klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Nikotinkonsum und Diabetes mellitus, gehen mit einem Verlust der endothelvermittelten Vasodilatation einher. Dieser Verlust der NO-vermittelten Gefäßerweiterung ist das Kennzeichen einer „endothelialen Dysfunktion”, die bereits in der Frühphase der Atherosklerose nachweisbar und ursächlich mit dieser Erkrankung verbunden ist. Der endothelialen Dysfunktion kommt jedoch nicht nur im Rahmen der frühen Atherogenese eine zentrale Bedeutung zu, sondern auch bei den akuten Koronarsyndromen, bei denen sich auf dem Boden einer Plaqueruptur eine Thrombozytenaktivierung mit nachfolgender Thrombose und eine Gefäßkonstriktion entwickeln. So führt ein NO-Mangel zu einer gestörten Gefäßrelaxation bis hin zu einer Gefäßkonstriktion, zu einer gesteigerten Leukozytenadhäsion und Migration sowie zu einer Thrombozytenadhäsion und Aggregation.

Ein weiteres Kennzeichen atherosklerotischer Gefäße ist eine Endothelzellaktivierung, die durch eine Expression von Adhäsionsmolekülen wie „vascular cell adhesion moleculel” (VCAM-1), „intercellular adhesion molecule-1” (ICAM-1) und „endothelial-leukocyte adhesion molecule-1” (E-Selektin) charakterisiert ist und eine Ankopplung zirkulierender Leukozyten an das Endothel bewirkt. So ist die endotheliale Adhäsion von Monozyten mit nachfolgender Migration in den subendothelialen Raum ein zentraler Vorgang in der Entwicklung von frühen atherosklerotischen Läsionen („fatty streaks”), die durch eine Ansammlung von Schaumzellen und Lipidablagerungen gekennzeichnet sind. Im subendothelialen Raum transformieren diese Zellen dann zu Makrophagen, die sich durch eine unkontrollierte Aufnahme von oxidiertem LDL über den Scavenger-Rezeptor zu den typischen Schaumzellen entwickeln. Zytokine, oxidiertes LDL und möglicherweise auch ein Befall mit Chlamydia pneumoniae oder anderen Erregern bewirken eine Entzündung der Gefäßwand mit der Folge einer kontinuierlichen Endothelzellaktivierung, was wiederum die Vorgänge der Plaqueentwicklung bis hin zur Plaqueruptur unterhält. Die endotheliale Dysfunktion und eine Endothelzellaktivierung, bedingt durch die kardiovaskulären Risikofaktoren und entzündliche Gefäßprozesse, bilden damit die Basis für die Entwicklung der Atherosklerose und akuter Koronarsysndrome.

Abstract

The vascular endothelium is the inner lining of all blood vessels and serves as an important autocrine and paracrine organ, that regulates vascular wall functions. Because of its strategic location between the circulating blood and the vascular wall, the endothelium interacts with cellular and neurohumoral mediators, thus controlling vascular contractile state and cellular composition. The vascular endothelium maintains vascular homeostasis by modulating blood vessel tone, by regulating local cellular growth and extracellular matrix deposition and by controlling hemostatic as well as inflammatory responses. One of the best characterized and most important substances released from the endothelium is nitric oxide (NO). NO is a soluble gas wich is continuously synthesized from the amino acid L-arginine in endothelial cells by the constitutively expressed nitric oxide synthase. The most important stimuli represent physical factors such as shear stress and pulsatile stretching of the vessel wall as well as circulating and locally released vasoactive substances. The endothelium can be seen as a biosensor, reacting to a large variety of stimuli and therefore maintaining adequate NO release. A large number of risk factors for atherosclerosis including hypercholesterolemia, systemic hypertension, smoking and diabetes have been associated with impaired endothelial NO-mediated vasodilation. “Endothelial dysfunction” is an early marker of atherosclerosis and may be closely related to the disease process. In acute coronary syndroms dysfunctional endothelium may trigger the devastating event of plaque rupture by promoting adhesion of leukocytes, vasoconstriction, activation of platelets and thrombos formation.

Atherosclerotic blood vessels are further characterized by activation through zytokines and expression of cellular adhesion molecules such as vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (E-Selectin). After adhesion to the endothelium mononuclear cells migrate to the subendothelial space to take up oxidized LDL, thus transforming into foam cells, a hall mark of early atherosclerotic lesions. A number of conditions including infection with Chlamydia pneumoniae may cause continuous activation of the endothelium and inflammation of the vessel wall, Continuous endothelial dysfunction and activation, caused by risk factors and infection, represent the basis for atherogenesis and acute coronary syndromes.