High-dose S(+)- ketamine improves neurological outcome following incomplete cerebral ischemia in rats

Abstract

Purpose: To determine the effects of the non-competitive NMDA-receptor antagonist S(+)-ketamine on neurological outcome in a rat model of incomplete cerebral ischemia.

Methods: Thirty rats were anesthetized, intubated and mechanically ventilated with isoflurane, O₂ 30% and nitrous oxide 70%. Following surgery animals were randomly assigned to one of the following treatment groups: Rats in group 1 (n= 10, control) received fentanyl (bolus: 10µg·kg⁻¹ iv; infusion 25µg·kg⁻¹·h⁻¹) and N₂O 70% / O₂. Rats in group 2 (n= 10) received O₂ 30% in air and low-dose S(+)-ketamine (infusion: 0.25 mg·kg⁻¹·min⁻¹). Rats in group 3 (n= 10) received O₂ 30% in air and high-dose S(+)-ketamine (infusion: 1.0 mg·kg⁻¹·min⁻¹). Following 30 min equilibration period ischemia was induced by combined unilateral common carotid artery ligation and hemorrhagic hypotension to 35 mmHg for 30 min. Plasma catecholamines were assayed before and at the end of ischemia. Neurological deficit was evaluated for three postischemic days.

Results: Neurological outcome was improved with high-dose S(+)-ketamine when compared to fentanyl / N₂O — anesthetized controls (9 vs 1 stroke related deaths,P<0.05). Increases in plasma catecholamine concentrations were higher in fentanyl / N₂O — anesthetized (adrenaline baseline 105.5±92.1 pg·ml⁻¹, during ischemia 948±602.8 pg·ml⁻¹,P<0.05; noradrenaline baseline 407 ± 120.2 pg·ml⁻¹, ischemia 1267±422.2 pg·ml⁻¹,P<0.05) than in high-dose S(+)-ketamine-treated animals (adrenaline baseline 71±79.5 pg·ml⁻¹, ischemia 237±131.9; noradrenaline baseline 317.9±310.5 pg·ml⁻¹, ischemia 310.5±85.7 pg·ml⁻¹).

Conclusion: Neurological outcome is improved following incomplete cerebral ischemia with S(+)-ketamine. Decreases in neuronal injury may be related to suppression of sympathetic discharge.

Résumé

Objectif: Déterminer les effets de l’antagoniste non compétitif du récepteur NMDA, la S(+)-kétamine, sur l’évolution neurologique d’un modèle rat d’ischémie cérébrale incomplète.

Méthode: L’isoflurane et un mélange d’O₂ (30 %) et de protoxyde d’azote (70 %) ont servi à l’anesthésie, à l’intubation et à la ventilation mécanique de 30 rats. Après l’opération, on a réparti les rats au hasard en trois groupes. On a administré du fentanyl (bolus: 10µg·kg⁻¹ iv; perfusion de 25µg·kg⁻¹·h⁻¹) avec N₂O 70 % / O₂ au groupe 1 (n=10, témoin); de l’O₂ à 30 % dans de l’air et de faibles doses de S(+)-kétamine (perfusion: 0,25 mg·kg⁻¹·min⁻¹) au groupe 2 (n=10) et de I’O₂ à 30 % dans de l’air et de fortes doses de S(+)-kétamine (perfusion: 1,0 mg·kg⁻¹·min⁻¹) au groupe 3 (n=10). Après une équilibration de 30 min, l’ischémie a été provoquée par la combinaison d’une ligature unilatérale de l’artère carotide primitive et d’une hypotension hémorragique à 35 mmHg pendant 30 min. Les catécholamines plasmatiques ont été évaluées avant et après l’ischémie. Le déficit neurologique a été étudié pendant trois jours après l’ischémie.

Résultats: L’évolution neurologique a été meilleure avec de fortes doses de S(+)-kétamine qu’avec l’alfentanyl / N₂O (9 vs I décès reliés à un accident ischémique cérébral,P<0,05). L’augmentation des concentrations plasmatiques de catécholamines a été plus marquée avec l’alfentanyl / N₂O (l’adrénaline de base à 105,5±92,1 pg·ml⁻¹; pendant l’ischémie, 948±602,8 pg·ml⁻¹,P<0,05; la noradrénaline de base à 407±120,2 pg·ml⁻¹; pendant l’ischémie, 1267±422,2 pg·ml⁻¹,P<0,05) qu’avec de fortes doses de S(+)-kétamine (l’adrénaline de base à 71±79,5 pg·ml⁻¹; pendant l’ischémie, 237±131,9; la noradrénaline de base à 317,9±310,5 pg·ml⁻¹; pendant l’ischémie, 310,5±85,7 pg·ml⁻¹).

Conclusion: L’utilisation de S(+)-kétamine permet une évolution neurologique supérieure après une ischémie cérébrale incomplète. Cette situation peut être reliée à la suppression de décharge sympathique.