Pharmakokinetische Aspekte der Biomodulation von 5-Fluorouracil durch Interferon alpha 2b in der Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms

Zusammenfassung

Das pharmakokinetische Verhalten von 5-Fluorouracil (5-FU) wurde nach alleiniger Bolusgabe und in Kombination mit Interferon alpha 2b (IFN) geprüft. 13 Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom erhielten eine i.v. Bolusinjektion von 5-FU 750 mg/m² und IFN 5 Millionen Einheiten (MU) 3mal wöchentlich subkutan. 5-FU-Plasmaspiegel wurden mittels HPLC über einen Zeitraum von 1 Stunde am Tag 1 vor Interferongabe sowie in der 2. oder 3. Behandlungswoche jeweils 1 Stunde nach der letzten Interferoninjektion bestimmt. Dabei zeigten die Pharmakokinetikparameter von 5-FU unter dem Einfluß von IFN eine signifikante Änderung, indem die fiktive Initialkonzentration (C₀) um 60% sowie die Fläche unter der Kurve (AUC) um 56% anstieg und die totale Plasmaclearance (Cl_tot) um 55% reduziert wurde. Diese Daten liefern eine teilweise Erklärung für den für die Kombination IFN und 5-FU postulierten Synergismus, sowohl hinsichtlich erhöhter therapeutischer Wirkung wie auch verstärkter Toxizität.

Summary

The pharmacokinetic behaviour of 5-fluorouracil (5-FU) was investigated after bolus injection alone and combined with interferon alpha 2b (IFN). 13 patients suffering from advanced colorectal carcinoma were treated by weekly intravenous bolus injection of 750 mg/m² 5-FU and 5 MU IFN 3 times a week subcutaneously. 5-FU plasma levels were determined by HPLC over a time period of one hour on day 1 prior to the first application of IFN and on day 8 or 15 one hour after the last IFN injection respectively. The pharmacokinetic parameters of 5-FU were significantly influenced by IFN: the hypothetical drug concentration at time 0 (C₀) was increased by 60%, the area under the curve (AUC) was increased by 56%, and the total plasma clearance (Cl_tot) was reduced by 55%. These data partly explain the synergistic effect of the 5-FU/IFN combination in clinical trials.