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Der immunosuppressive Effekt von Histon am Modell der Haut-Homotransplantation

Vergleichende Untersuchungen mit Cyclophosphamid

The immunosuppressive effect of histone in transplantation immunity

Comparative studies with cyclophosphamide

  • Published:
Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin einschließlich experimentelle Chirurgie

Summary

The immunosuppressive effect of cyclophosphamide and of histone extracted from calf thymus was compared using skin homotransplantation as experimental model in inbred as well as in randombred mice. The results obtained are the following:

  1. 1.

    Rejection of skin homograft is delayed by pretreatment of graft receptors with histone. A similar effect was observed when treatment was started at the fourth day after grafting. Treating the graft receptors with cyclophosphamide during the time between 1 day before and 2 days after transplantation rejection was also delayed. In these experiments the degree of delay was the same when using histone or cyclophosphamide. No additive effect was observed in combining the two kinds of treatment.

  2. 2.

    Intravenous pretreatment of graft receptors with only one injection of histone shortly before transplantation resulted also in a significant delay of skin homograft rejection. There was a linear dose-effect-ratio in the range of 0.78 to 100 μg histonenitrogen per dosis.

  3. 3.

    Significant delay in skin homograft rejection was also observed when graft donors were treated with histone. This was not the case using cyclophosphamide as immunosuppressive drug.

  4. 4.

    Injection of cyclophosphamide resulted in marked leucocytopenia. This was not observed even after repeated injections of histone. In this case the values of lymphocytes and polymorphonuclear cells remained normal.

Zusammenfassung

Der immunosuppressive Effekt von Cyclophosphamid und von Histon aus Kalbsthymus wurde am Modell der Haut-Homotransplantation bei Inzucht- und bei Nicht-Inzuchtmäusen verglichen. Die Versuche ergaben folgende Resultate:

  1. 1.

    Eine Vorbehandlung der Transplantatempfänger mit Histon bewirkt eine statistisch signifikante Verzögerung der Transplantatabstoßung. Ein ähnlicher Effekt wird beobachtet, wenn die Tiere erst ab dem 4. Tag nach der Haut-Homotransplantation mit Histon behandelt werden. Eine Behandlung mit Cyclophosphamid in der Zeit zwischen 1 Tag vor und 2 Tage nach der Transplantation verzögert ebenfalls die Transplantatabstoßung. Der Effekt von Histon und von Cyclophosphamid ist vergleichbar. Eine Kombination beider Behandlungsverfahren ergibt aber keine additive Wirkung.

  2. 2.

    Eine Hemmung der Transplantatabstoßung wird auch dann beobachtet, wenn den Transplantatempfängern Histon kurzfristig vor der Transplantation intravenös injiziert wird. Im Bereich von 0,78 bis 100 μg Histon-N besteht ein linearer Dosis-Wirkungs-Effekt.

  3. 3.

    Werden nur die Transplantatspender, nicht aber die Transplantatempfänger mit Histon vorbehandelt, dann haftet das Transplantat ebenfalls in statistisch signifikanter Weise länger. Dieser Effekt ist bei Verwendung von Cyclophosphamid nicht zu beobachten.

  4. 4.

    Wiederholte Injektionen von Histon führen im Gegensatz zu Cyclophosphamid nicht zu einer Leukocytopenie. Im Falle von Histon bleiben die Werte für Lymphocyten und Granulocyten im strömenden Blut im Normbereich, während es nach Cyclophosphamid zu einer ausgeprägten Lymphocytopenie und Granulocytopenie kommt.

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Literatur

  1. Aisenberg, A. C.: Studies on cyclophosphamide-induced tolerance to sheep erythrocytes. J. exp. Med.125, 833–845 (1967).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  2. Allfrey, V. G., Littau, V. C., Mirsky, A. E.: On the role of histones in regulating ribonucleic acid synthesis in the cell nucleus. Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.)49, 414–421 (1963).

    Article  CAS  Google Scholar 

  3. Berenbaum, M. C.: Prolongation of homograft survival in mice with single doses of cyclophosphamide. Nature (Lond.)200, 84 (1963).

    Article  CAS  Google Scholar 

  4. —: Prolongation of homografts survival in guinea pigs treated with amethopterin. Nature (Lond.)198, 606–607 (1963).

    Article  CAS  Google Scholar 

  5. —, Brown, I. N.: Dose-response relationships for agents inhibiting the immune response. Immunology7, 65–71 (1964).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  6. Bonner, J., Ts'o, P.: The nucleo histones. San Francisco-London-Amsterdam: Holden-Day, Inc. 1964.

    Google Scholar 

  7. Borek, F.: Specific suppression of immune response to a synthetic antigen capable of evoking exclusively delayed-type sensitivity in guinea pigs. Int. Arch. Allergy34, 479–487 (1968).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  8. Bubenzer, B., Gillissen, G.: Die Dichte freier Makrophagen im Peritoneal-exsudat nichtimmunisierter und spätallergischer Tiere nach Histonbehandlung. Zbl. Bakt., Abt. Orig. (im Druck).

  9. Bukrinskaya, A. G., Burducea, O., Gitelman, A. K., Assadullaev, T. A.: Additive effect of histones and actinomycin D on the cellular RNA synthesis. Exp. Cell Res.42, 484–489 (1966).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  10. Burn, J. H., Finney, D. J., Goodwin, L. G.: Biological standardization. Geoffrey Cumberlege. London-New York-Toronto: Oxford University Press 1952.

    Google Scholar 

  11. Busch, H.: Histones and other nuclear proteins. New York-London: Acad. Press 1965.

    Google Scholar 

  12. Delaunay, A.: Effets antibactériens et pouvoir proinfectieux d'une fraction polypeptidique extraite du thymus de veau. Bull. schweiz. Akad. med. Wiss.17, 455–476 (1961).

    Google Scholar 

  13. Deppe, H. D., Lutzmann, L.: Einfluß eines anabolen Steroids auf die cytostatisch gehemmte Antikörperbildung bei der Ratte. Z. Hyg. Infekt.-Kr.149, 401–406 (1964).

    Article  CAS  Google Scholar 

  14. Finger, H.: Die Unterdrückung des letalen anaphylaktischen Schocks bei der Maus. Experientia (Basel)21, 163–165 (1965).

    CAS  Google Scholar 

  15. —: Die Depression der primären Immunitätsreaktion durch 6-Mercaptopurin und Cyclophosphamid bei verschiedenen Tierarten. I. Die Unterdrückung der primären Immunitätsreaktion von Kaninchen durch 6-Mercaptopurin und deren Beeinflussung durch bakterielle Endotoxine. Z. ges. exp. Med.142, 45–56 (1967).

    Article  CAS  Google Scholar 

  16. —: Die Depression der primären Immunitätsreaktion durch 6-Mercaptopurin und Cyclophosphamid bei verschiedenen Tierarten. II. Die unterschiedliche Beeinflussung der Antikörperbildung von Kaninchen, Meerschweinchen, Ratten und Mäusen durch 6-Mercaptopurin und Cyclophosphamid. Z. ges. exp. Med.143, 105–120 (1967).

    Article  CAS  Google Scholar 

  17. Fischer, H., Brandis, H.: Die Wirkung basischer Proteine auf Bakteriophagen und Bakterien. Naturwissenschaften41, 533 (1954).

    Article  Google Scholar 

  18. —, Wagner, L.: Die Wirkung niedermolekularer (basischer) Proteine auf Zellen und Organismen. Naturwissenschaften41, 532–533 (1954).

    Article  Google Scholar 

  19. Floersheim, G. L.: Beeinflußbarkeit der Transplantationsimmunität durch Pharmaka. Helv. physiol. Acta22, 241–256 (1964).

    CAS  Google Scholar 

  20. Frisch, A. W., Davies, G. H.: Inhibition of hemagglutinin synthesis by cytoxan. Cancer Res.25, 745–751 (1965).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  21. Gillissen, G.: Untersuchungen über den Mechanismus der allergischen Spätreaktion. II. Der Nachweis einer Agglutinationshemmung durch Zellfaktoren spätallergischer Tiere. Z. med. Mikrobiol. Immunol.152, 216–237 (1966).

    Article  Google Scholar 

  22. —: Die Hemmung von Immunreaktionen durch Histone. Zbl. Bakt., I. Abt. Ref.215, 516 (1969).

    Google Scholar 

  23. - Die Hemmung einer Abstoßung von Organ-Transplantaten. Neue Gesichtspunkte. Hochschulmitteilungen der Technischen Hochschule in Aachen. Bericht PM-15. 8. 1968.

  24. - Die Beeinflussung der Transplantations-Reaktion durch Vorbehandlung der Transplantat-Spender. Hochschulmitteilungen der Technischen Hochschule in Aachen. Bericht PM-24. 5. 1969.

  25. —: Untersuchungen über den Mechanismus der allergischen Spätreaktion. IV. Der Einfluß von Histon-Präparationen auf die Haemagglutination und die Immunhaemolyse. Z. med. Mikrobiol. Immunol.154, 349–375 (1969).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  26. —: Untersuchungen über den Mechanismus der allergischen Spätreaktion. V. Die Beeinflussung allergischer Reaktionen durch Histone. Zbl. Bakt., I. Abt. Orig.212, 137–146 (1969).

    CAS  Google Scholar 

  27. —: Untersuchungen über den Mechanismus der allergischen Spätreaktion. VI. Der immunosuppressive Effekt von Histonen am Modell der Homo-Transplantations-Reaktion. Zbl. Bakt., I. Abt. Orig.212, 146–155 (1969).

    CAS  Google Scholar 

  28. —, Breining, H.: Rapport fonctionnel entre le LNPF (facteur de perméabilité vasculaire des ganglions) et les histones. C. R. Acad. Sci. (Paris)269, 281–282 (1969).

    CAS  Google Scholar 

  29. — —: Untersuchungen über den Mechanismus der allergischen Spätreaktion. VII. Die funktionelle Beziehung zwischen LNPF (lymph node permeability factor) und Histonen. Ärztl. Forsch.8, 263–270 (1969).

    Google Scholar 

  30. - Bubenzer, B.: Histone-induced macrophage disappearance reaction in normal guinea pigs. Experientia (Basel) (im Druck).

  31. —, Nehring, G.: Beeinflussung der Homo-Transplantations-Reaktion durch Vorbehandlung der Transplantat-Spender. Naturwissenschaften8, 418 (1969).

    Article  Google Scholar 

  32. — —: Mimicry effect of histones in homograft tissue. J. Reticuloendothelial Soc.7, 6 (1970) (in press).

    Google Scholar 

  33. Hénon, M., Pelletier, M., Delaunay, A.: Opsonines bactériennes de nature polypeptidique. C. R. Acad. Sci. (Paris)249, 850–852 (1959).

    Google Scholar 

  34. — — —: Substances antibactériennes d'origine tissulaire. I. Pouvoir agglutinant de certains polypeptides basiques. Rev. Immunol.23, 245 (1959).

    Google Scholar 

  35. — — —: Substances antibactériennes d'origine tissulaire. III. — Influence de polypeptides divers sur la croissance in vitro de quelques bactéries. Ann. Inst. Pasteur98, 710 (1960).

    Google Scholar 

  36. Johns, E. W., Butler, J. A. V.: Further fractionations of histones from calf thymus. Biochem. J.82, 15 (1962).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  37. Król, B., Grabowska, M., Chorazy, M.: The effect of histones, poly-l-lysine and DNA on the mitotic activity of chinese hamster fibroblasts. Neoplasma16, 265–272 (1969).

    PubMed  Google Scholar 

  38. Miller, T. E., Watson, D. W.: Biochemical characterization of the antimicrobical histone released by desoxyribonuclease and lactic acid. Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.)131, 339–342 (1969).

    CAS  Google Scholar 

  39. Moskowitz, G., Ogawa, Y., Starbuck, W. C., Busch, H.: Comparative effects on RNA polymerase of the whole gar histone and its peptides containing clusters of basic amino acids. Biochem. biophys. Res. Commun.35, 741–747 (1969).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  40. Murray, K.: The heterogenicity of histones. In: “The nucleohistones”. Eds. J. Bonner and P. Ts'o. San Francisco-London-Amsterdam: Holden Day, Inc. 1964.

    Google Scholar 

  41. Nelson, D. S.: Local passive transfer of reactivity of peritoneal macrophages of antigen: Possible role of cytophilic antibody in one manifestation of delayed-type hypersensitivity. Nature (Lond.)212, 259 (1966).

    Article  CAS  Google Scholar 

  42. —, Boyden, S. V.: The effect of tuberculin on the peritoneal macrophages of normal and BCG vaccinated guinea pigs and mice. Med. Res.1, 20 (1961).

    Google Scholar 

  43. — —: The loss of macrophages from peritoneal exudates following the injection of antigens into guinea-pigs with delayed-type hypersensitivity. Immunology6, 264 (1963).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  44. —, Kossard, S.: The peritoneal macrophages disappearance reaction in guinea pigs with delayed-type hypersensitivity. Proc. 11th Congr. int. Soc. Blood Transf. Sydney 1966; Bibl. haemat., No. 29, Part 2, 653. Basel-New York: Karger 1968.

    Google Scholar 

  45. —, North, R. J.: The fate of peritoneal macrophages after the injection of antigen into guinea pigs with delayed-type hypersensitivity. Lab. Invest.14, 89 (1965).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  46. Ord, M. G., Raaf, J. H., Stocken, L. A.: The effect of different histones from rat thymus nuclei on deoxyribonucleic acid-dependent ribonucleic acid synthesis. Biochem. J.93, 3p-4p (1964).

    Google Scholar 

  47. Pelletier, M., Bazin, S., Delaunay, A.: Effet immunodépresseur exercé, chez la souris, par des histones totales et la fraction F1 de Johns. Rev. franc. Étud. clin. biol.14, 663–670 (1969).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  48. —, Delaunay, A.: Effet exercé in vitro par une fraction d'histones sur la mort intracellulaire, après phagocytose, de différents germes. Ann. Inst. Pasteur111, 413–426 (1966).

    CAS  Google Scholar 

  49. — —: Effets exercés par une fraction d'Histones (P II) sur le pouvoir bactéricide d'un extrait leucocytaire et de sérums de cobayes. Ann. Inst. Pasteur112, 619–630 (1967).

    CAS  Google Scholar 

  50. — —: Effet exercé par une fraction d'Histones (P II) sur la formation des anticorps. C. R. Acad. Sci. (Paris)266, 1540 (1968).

    CAS  Google Scholar 

  51. — —: Effets exercés par différentes fractions d'Histones sur la résistance naturelle des souris à l'infection. Ann. Inst. Pasteur115, 249–263 (1968).

    CAS  Google Scholar 

  52. - - Propriétés antibactériennes et pouvoir proinfectieux des histones. Colloque sur les histones. Soc. Chim. Biol. Strasbourg, April 1969.

  53. — —, Bazin, S.: Effets produits par l'injection, chez l'animal d'un complexe polypeptidique P II sur le pouvoir pathogène de différents germes. Ann. Inst. Pasteur109, 241–250 (1965).

    CAS  Google Scholar 

  54. — — —: Sur l'agglutination bactérienne produite par un complexe polypeptidique extrait du thymus de veau avec ou sans traitement préalable par le lysozyme, la trypsine, le chlorure de calcium ou le polypeptide P II. Path. et Biol.13, 46 (1965).

    CAS  Google Scholar 

  55. —, Hénon, M., Delaunay, A.: Substances antibactériennes d'origine tissulaire. II. Pouvoir opsonisant de certains polypeptides basiques. Rev. Immunol. (Paris)23, 258 (1959).

    CAS  Google Scholar 

  56. Pelletier, M., Hénon, M., Delaunay, A.: Substances antibactériennes d'origine tissulaire. IV. Action d'un polypeptide extrait du thymus et des corps divers sur le metabolisme respiratoire de quelques bactéries. Path. et Biol.8, 715 (1960).

    CAS  Google Scholar 

  57. Playfair, J. H. L.: Specific tolerance to sheep erythrocytes in mouse bone marrow cells. Nature (Lond.)222, 882–883 (1969).

    Article  CAS  Google Scholar 

  58. Pohjanpelto, P.: Inhibition of growth of subtilis phage SP-50 by histones. Nature (Lond.)215, 439–441 (1967).

    Article  CAS  Google Scholar 

  59. Potel, J.: Einfluß von Cytostatika auf die Antikörperbildung. III. Internat. Kongr. Chemother. 22.–27. 7. 1963, Stuttgart. Verhdl.-Bd. II, S. 1639–1642. Stuttgart: Thieme 1964.

    Google Scholar 

  60. —: Die Beeinflussung immunologischer Reaktionen durch cancerotoxische Substanzen. 1. Mittlg.: Literaturübersicht. Arzneimittel-Forsch.15, 527–532 (1965).

    CAS  Google Scholar 

  61. —, Brock, N.: Die Beeinflussung immunologischer Reaktionen durch cancerotoxische Substanzen. 2. Mittlg.: Beeinflussung der Antikörperbildung durch N, N-Bis-(2-chloraethyl)-N′, O-propylenphosphorsäureesterdiamid. Arzneimittel-Forsch.15, 659–666 (1965).

    CAS  Google Scholar 

  62. Ryser, H. J. P., Hancock, R.: Histones and basic polyamino acids stimulate the uptake of albumin by tumor cells in culture. Science150, 501–503 (1965).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  63. Schild, H. O., Willoughby, D. A.: Possible pharmacological mediators of delayed hypersensitivity. Brit. med. Bull.23–1, 46 (1967).

    Google Scholar 

  64. Stender, H.-St., Strauch, D., Winter, H.: Vergleichende Untersuchungen über die Behinderung der Antikörperbildung durch Röntgenstrahlen und einen N-Lost-Phosphamidester. Strahlentherapie115, 175–186 (1961).

    CAS  Google Scholar 

  65. — — —, Textor, W.: Die Wirkung des Cyclophosphamids bei fraktionierter oder massierter Dosierung auf die Antikörperbildung. Arzneimittel-Forsch.13, 1031–1034 (1963).

    CAS  Google Scholar 

  66. Sutton, W. R., Griffith, H. B., Preston, F. W.: Effect of cancer chemotherapeutic agents on the survival of homografts of skin. Surg. Forum12, 117–118 (1961).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  67. Turk, J. L.: Studies on the mechanism of action of methotrexate and cyclophosphamide on contact sensitivity in the guinea pig. Int. Arch. Allergy24, 191–200 (1964).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  68. Vorobyev, V. I.: The effect of histones on RNA and protein synthesis in sea urchin embryos at early stages of development. Exp. Cell Res.55, 168–170 (1969).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  69. Walters, M. N. I., Willoughby, D. A.: The effect of tissue extracts on vascular permeability and leucocyte emigration. J. Path. Bact.89, 255 (1965).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

  70. Willoughby, D. A.: The lymph node permeability factor: A possible mediator of delayed hypersensitivity reactions. Bibl. haemat.29, 634 (1968).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  71. —, Boughton, B., Schild, H. O.: A factor capable of increasing vascular permeability present in lymph node cells. Immunology6, 484 (1963).

    PubMed  CAS  Google Scholar 

  72. — —, Spector, W. G., Schild, H. O.: A vascular permeability factor extracted from normal and sensitized guinea pig node cells. Life Sci.7, 347 (1962).

    Article  Google Scholar 

  73. — —, Boughton, B.: A lymph node permeability factor in the tuberculin reaction. J. Path. Bact.87, 353 (1964).

    Article  PubMed  CAS  Google Scholar 

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Authors and Affiliations

  1. Abteilung Medizinische Mikrobiologie der Medizinischen Fakultät der Technischen Hochschule Aachen, Deutschland

    G. Gillissen

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  1. G. Gillissen
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Die Untersuchungen wurden durch Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt; Bewilligung Nr. Gi 27/9.

Mit der technischen Assistenz von Herrn G. Nehring und Fräulein M. Müllenmeister.

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Gillissen, G. Der immunosuppressive Effekt von Histon am Modell der Haut-Homotransplantation. Z. Gesamte Exp. Med. 152, 335–351 (1970). https://doi.org/10.1007/BF02044917

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