Cancerostase durch alkylierende Cytostatica und Tumorglykolyse in vivo

Zusammenfassung

• 1. Jensen-Tumoren weisen unter in vivo-Bedingungen eine erhebliche Glykolyse auf. Ihre Glucoseaufnahme aus arteriellem Blut beträgt 49,5–69,3 mg/100 ml; die gleichzeitige Abgabe von Lactat an das venöse Blut 45,4–52,1 mg/100 ml. Die Erniedrigung der arteriellen Glucosekonzentration beträgt bei der Durchströmung der Geschwulst 70%, die Erhöhung der Lactat-Konzentration 170%. 85% der aufgenommenen Glucosemenge werden zu Milchsäure glykolysiert.

• 2. Mit steigendem Tumorgewicht tritt eine Verminderung der a.v.-Differenzen für Glucose und Lactat/g Tumor ein. Die glykolytische Aktivität größerer Geschwülste erreicht in vivo nicht diejenige kleinerer Tumoren. Infolgedessen stehen trotz der Zunahme des Geschwulstgewichtes pro g Gewebseinheit weniger Zellen zur Verfügung, die aktiv am Stoffwechsel teilnehmen.

• 3. Die i.p.-Injektion von 70 mg Cyclophosphamid (Endoxan)/kg=30% der DL₅₀ hemmt das Tumorwachstum bereits innerhalb von 24 Std. Die Dosis ist im 90 Tage-Versuch kurativ wirksam.

• 4. Cyclophosphamid ruft in dieser Dosierung nach 24 Std eine Hyperglykämie von 130 mg-% hervor, die auch noch nach 72 Std nachweisbar ist. Die Erhöhung des Blutzuckerspiegels aktiviert die Glykolyse der in ihrem Wachstum bereits gehemmtenJensen-Tumoren um 30%. Die arteriovenöse Differenz für Glucose steigt von 56,6 auf 74,1 mg/100 ml und bei Berechnung auf 1 g Tumor von 5,6 auf 8,8 mg/100 ml/g. Die a.v.-Differenz für Lactat steigt in entsprechender Weise an, die vermehrt aufgenommene Glucose wird daher ebenfalls bevorzugt zu Milchsäure gespalten. Mit Cyclophosphamid behandelte Tumorzellen nehmen in vivo innerhalb der ersten 24 Std mehr Glucose auf als unbehandelte.

• 5. 48 Std nach der Injektion von Cyclophosphamid ist das Wachstum der Geschwülste vollständig gehemmt. Zu diesem Zeitpunkt normalisieren sich Glucoseverbrauch und Milchsäurebildung im Tumor. Die Geschwulstzellen sind jetzt offensichtlich nicht mehr in der Lage, die im strömenden Blut im Überschuß angebotene Glucose verstärkt zu metabolisieren. Selbst nach 48 bzw. 72 Std liegen jedoch Glucoseaufnahme und Milchsäureabgabe/g Tumor deutlich über den Werten der unbehandelten Kontrollgeschwüslte.

• 6. Die Hemmung des Geschwulstwachstums durch alkylierende Cytostatica der N-Lost-Reihe tritt unabhängig von der Intensität der Glykolyse ein. Sie kann nicht durch eine primäre Beeinflussung des glykolytischen Tumorstoffwechsels erklärt werden. Die in vitro mittels der Manometer-Technik meßbare Depression der Glykolyse muß als sekundäres Phänomen angesprochen werden, welches den cancerostatischen Effekt in vivo nicht erklären kann.

Summary

• 1. Jensen-tumors exert a high glycolytic activity in vivo. Their glucose uptake from the arterial blood ranges from 49,5 to 69,3 mg/100 ml, the lactic acid production being at the same time 45,4–52,1 mg/100 ml. During the circulation through the tumor the level of blood sugar decreases by 70%, the concentration of lactic acid increases up to 170%. 85% of the amount of glucose taken up by tumor cells are metabolised via glycolysis.

• 2. The arterio-venous difference for glucose as well as for lactic acid calculated per g tumor decreases when the tumor weight increases. Therefore the glycolytic activity of advancedJensen-tumors related to the unit tumor weight is not as high as the metabolic rate of small tumors. From this it follows that in big tumors there are less cells taking part in carbohydrate metabolism than in smaller ones.

• 3. The i.p.-Injection of 70 mg Cyclophosphamide (Endoxan, Cytoxan)/kg=30% of DL₅₀ inhibits the tumor growth within 24 hrs. Following the 90 days-survival-time the dosis used has been curative.

• 4. 24 hrs after his injection cyclophosphamide produces a hyperglycemia of 130 mg-% lasting at least up to 72 hrs. The elevated level of blood sugar enables the tumor to stimulate the glycolytice rate about 30% in spite the fact that the tumor growth has already been inhibited. The arterio-venous difference for glucose increases from 56,6 to 74,1 mg/100 ml or from 5,6 to 8,8 mg/100 ml calculated per g tumor. Since the arterio-venous difference for lactic acid increases at the same time the excess amount of glucose taken up by the tumor cells is metabolised mostly via glycolysis. Cyclophosphamide treated tumor cells utilize a higher amount of glucose within 24 hrs after application of the alkylating compound than untreated tumors.

• 5. 48 hrs after cyclophosphamide injection the tumor growth is inhibited completely. At that time there is a tendency to normalisation of the carbohydrate metabolism compared with the activated glycolysis 24 hrs after cyclophosphamide. The tumor cells are no longer capable to metabolise in excess the glucose offered by the blood stream. But the glycolytic rate of the cyclophosphamide treated tumor cells is still higher than the glucose uptake and lactic acid production/g tumor of the untreated controls.

• 6. The experiments indicate that the inhibition of tumor growth produced by alkylating compounds of the Nitrogen mustard-group is a process independent from the activity of the glycolytic pathway. The depression of glycolysis by alkylating agents measured in vitro using the manometric technique must be a secondary phenomenon which is not the vital one in causing the cancerostatic effect.