Was sagt die 5-Hydroxyindolessigsäure-Ausscheidung im Urin beim Menschen über den Serotoninstoffwechsel und die Wirksamkeit in diesen Stoffwechsel eingreifender Medikamente aus?

Zusammenfassung

Die vonUdenfriend u. Mitarb. undSchön u. Mitarb. angegebenen Methoden zur Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) erfassen beide nur 75–85% der im Urin enthaltenen 5-HIES-Mengen, wenn die Urinprobe 8–35γ 5-HIES enthält. Bei geringeren Konzentrationen treten bei der Schönschen Methode erhebliche Fehler auf, während bei höheren Konzentrationen die Udenfriendsche Methode Verdünnungen der Urinprobe erforderlich werden, um größere Verluste zu vermeiden. Bei Bestimmungen der 5-HIES im Wasser (um die im Urin enthaltenen Störfaktoren auszuschalten) arbeitet die Schönsche Methode quantitativ, dagegen gehen bei der Udenfriendschen Methode 30% 5-HIES verloren. Dieser Fehler ist in dem genannten Meßbereich konstant, so daß er rechnerisch ausgeglichen werden kann. Die Verluste treten beim Ausschütteln mit Chloroform und bei der Überführung der 5-HIES in den Phosphatpuffer auf, dagegen ist die Extraktion der 5-HIES mit Äther entgegen den Angaben vonSchön quantitativ. Bei Belastungsversuchen mit 5-Hydroxy-Tryptophan (5-HTP), 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin) und 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) entstanden Zweifel, ob 5-HIES tatsächlich das Stoffwechselendprodukt des Serotonin ist, da trotz aller erforderlichen Korrekturen jeweils nur 70% der per os oder intravenös zugeführten Mengen wiedergefunden werden konnten. — Nach Reserpingaben zeigte nur die Hälfte der Versuchspersonen eine vermehrte 5-HIES-Ausscheidung, die bei Wiederholung der Gaben spätestens am 3. Tage nicht mehr nachweisbar war. Nur die Hälfte der Versuchspersonen zeigte klinische Erscheinungen im Sinne eines flush, wobei wiederum nur die Hälfte dieser Versuchspersonen auch eine Erhöhung der 5-HIES-Ausscheidung im Urin zeigte, die andere Hälfte dagegen nicht. Belastungen mit Coffein führen niemals zu einem flush, obwohl die Vermehrung der 5-HIES-Ausscheidung der nach Reserpingaben entspricht. Bei Wiederholung tritt keine Erschöpfung dieser Reaktion ein. Die Schwellendosis für eine Erhöhung der 5-HIES-Ausscheidung im Urin durch Coffein schwankt zwischen 50 und 230 mg. Die individuelle Ansprechbarkeit auf Serotoninliberatoren ist also sehr unterschiedlich. Die Wirkung der MAOH auf die 5-HIES-Ausscheidung im Urin geht ihrer klinischen Wirkung nicht parallel. Der stärkste MAOH Pargyline (Eutonyl) zeigt keine psychische Eigenwirkung, wie sich bei zwei auf 3 Wochen ausgedehnten Selbstversuchen ergab, senkt die 5-HIES-Ausscheidung im Urin schon bei Dosen von 3mal 25 mg sehr stark auf 30%, während etwa β-Phenyl-äthyl-hydrazin erst bei der 2–3fachen klinischen Dosis (120–180 mg pro Tag) zu einer Senkung der 5-HIES-Ausscheidung im Urin auf 50% führte. Bei der Behandlung von 34 Fällen mit endogenen Depressionen trat trotz der Erniedrigung der 5-HIES-Ausscheidung im Urin in allen Fällen nur bei 18 ein guter therapeutischer Effekt ein. — Rückschlüsse von der Höhe der 5-HIES-Ausscheidung im Urin auf den Serotoninstoffwechsel und die Wirksamkeit in diesen Stoffwechsel eingreifender Medikamente sind also praktisch nicht möglich. Die Ergebnisse der Belastungsversuche lassen sogar die Voraussetzung aller dieser Untersuchungen, nämlich daß 5-HIES das Endprodukt des Serotonin-stoffwechsels ist, fraglich erscheinen.

Summary

With the methods published byUdenfriend et al andSchön et al for the determination of 5-hydroxy-indoleacetic acid (5-HIAA) only 75–85% of the 5-HIAA quantities in the urine can be regained, provided that the urine specimen contains 8–35γ 5-HIAA. If the concentrations are lower, the method ofSchön causes very significant mistakes, while with higher concentrationsUdenfriend's method requires a dilution of the urine sample in order to avoid greater losses. Determinations of 5-HIAA in water (for the purpose of eliminating disturbing factors adherent to urine) withSchön's method are quantitative, withUdenfriend's method, however, 30% of the 5-HIAA are lost. This mistake is constant in the aforementioned measuring field and can therefore be eliminated by calculation. The losses occur when the 5-HIAA is shaken out with chloroforme and transferred into the phosphate puffer. The extraction of the 5-HIAA with ether, however, is quantitative, contrary to the statements ofSchön. Doubts arise, after stress experiments with 5-HTP, 5-HT and 5-HIAA have been made, as to whether 5-HIAA really constitutes the final product of serotonin metabolism, since, all necessary corrections considered, only 70% of the quantities given either orally or intravenously could be regained. — After administration of reserpine only 50% of the test persons showed an increase in the 5-HIAA excretion which, when the medication was repeated, could not be proven any more after 3 days at the latest. Only 50% of the test persons showed clinical symptoms in the sense of a flush and again in only 50% of these test persons an increase of the 5-HIAA excretion was found at the same time. Stresses with caffeine never caused a flush, although the increase in the 5-HIAA excretion is the same as after reserpine. When repeated, no exhaustion of this reaction ensues. The threshold dose for an increase of the 5-HIAA excretion by caffeine lies between 50 and 230 mgs. Thus, the individual responseveness to serotonin liberators differs very much. — The action of the MAO inhibition does not parallel the clinical action. The strongest MAO inhibitor, Pargyline (Eutonyl), does not possess a psychic action of its own, as has been shown in 2 self-experiments conducted over a period of 3 weeks, while the urinary excretion of 5-HIAA is being decreased to 30% with doses not higher than 3 × 25 mgs.β-phenyl-ethyl-hydracine, on the other hand, leads to the decrease of the urinary 5-HIAA excretion to 50% only when the 2- or 3-fold clinical dose is given. Only in 18 out of 34 cases of endogenous depression a good therapeutic effect could be noted, although a decrease of the urinary 5-HIAA excretion was found inall of the cases. — Practically, no conclusions can be drawn from the amount of the urinary 5-HIAA excretion upon serotonin metabolism and the effectiveness of drugs influencing this metabolism. The results of stress experiments even seem to make doubtful the presumption of all these investigations, i.e. that 5-HIAA be the final product of serotonin metabolism.