Intraportal chemotherapy in colorectal carcinoma as an adjuvant modality

Abstract

Liver metastases of colorectal origin arise from malignant cells entering the portal venous circulation. Four hundred sixty patients from 7 participating institutions have been entered in a prospective randomized trial to assess the value of adjuvant portal venous infusion to prevent liver metastases following curative colorectal cancer surgery. By preoperative randomization, patients were assigned to surgery alone (control arm) or to portal liver infusion with 5-fluorouracil (5-FU) (500 mg/m² daily × 7, continuous infusion during the first 7 postoperative days) and mitomycin C (10 mg/m², 24 hours postoperatively as a 2-hour infusion). A portal venous catheter was placed through any side branch of the mesenteric venous system during laparotomy for the primary tumor. Using the transabdominal route, there have been no catheter-related complications. Despite a large cumulative dose of 5-FU given during the immediate postoperative period, the systemic side effects were minimal. Overall hospital mortality in this study was 1.85% and was not influenced by the adjuvant treatment. This rate is considerably lower than that reported by previous multicenter trials and by the surgical literature, and it indicates an advance in surgical technique and pre-/postoperative patient management in this type of elective surgery.

Three hundred seventy-eight patients (187 controls, 191 infusion patients) are completely evaluable for recurrence and survival. After a median follow-up of 24 months, 43 recurrences have been observed in the control group and 34 in the infusion group (p<0.05). Liver metastases were present in 18 control patients and in 14 infusion patients. Twenty-five patients in the control group and 18 patients in the infusion group died of recurrent disease. Due to the low number of recurrences in this study, it is too early to draw survival conclusions.

Several controlled trials using adjuvant portal infusion are in progress. They also showed the feasibility of this approach and they suggested that adjuvant cytotoxic liver infusion may reduce the incidence of liver metastases without significantly increasing morbidity and mortality. It is too early, however, to recommend adjuvant portal infusion outside a clinical trial setting and such treatment should still be restricted to well-designed prospective protocols.

Résumé

Les métastases hépatiques des cancers colo-rectaux trouvent leur origine dans les cellules malignes qui pénètrent dans la circulation portale. Quatre cent soixante malades provenant de 7 institutions ont constitué la base d'un essai prospectif randomisé destiné à évaluer la valeur d'une perfusion portale à l'aide d'un agent chimique dont le but est de prévenir les métastases après chirurgie curative du cancer colo-rectal. En préopératoire, les malades ont été choisis au hasard pour constituer 2 groupes: (a) malades traités par la chirurgie (groupe de contrôle), (b) opérés recevant une perfusion portale de 5-FU (500 mg/m²/jour × 7) infusée continuement les 7 premiers jours post-opératoires et de mitomycine C (10 mg/m²/24 heures après l'intervention) pendant 2 heures. Le cathéter veineux portal fut placé dans une collatérale quelconque du système veineux mésentérique au cours de l'opération. Il n'y eut aucune complication dûe au cathéter intra-abdominal. Malgré une dose importante de 5-FU administrée dans la période post-opératoire immédiate, les effets secondaires systémiques furent minimes. La mortalité globale au cours de l'hospitalisation fut de 1.85% et sans relation avec la chimiothérapie. Ce taux est remarquablement inférieur à ceux rapportés par de multiples centres ou dans la littérature. Il est l'expression d'un progrès dans la technique chirurgicale et les soins pré- et postopératoires.

378 malades (groupe de contrôle: 187, perfusés: 191) ont permis une évaluation exacte de la récidive et de la survie. Après un suivi moyen de 24 mois, il a été observé 43 récidives dans le groupe de contrôle et 34 dans le groupe traité (p<0.05). Des métastases hépatiques furent découvertes 18 fois dans le premier groupe et 14 fois dans le second. Les malades moururent de récidive 25 fois dans le groupe de contrôle et 18 fois dans le groupe traité par perfusion. En raison du faible nombre des récidives dans cette étude il est trop tôt pour tirer des conclusions sur la durée de la survie.

Plusieurs essais contrôlés de traitement par perfusion portale sont en cours. Ils montrent également que la méthode peut être pratiquée et ils suggèrent que la perfusion hépatique par un agent cytotoxique peut réduire le nombre des métastases sans augmenter significativement la morbidité et la mortalité. Il est trop tôt cependant pour recommander la pratique courante de cette méthode. Elle reste sous essai clinique contrôlé et doit s'appliquer seulement à partir de protocoles prospectifs bien définis.

Resumen

Las metástasis hepáticas de origen colorrectal se originan en células malignas que ingresan a la circulación venosa portal. Cuatro cientos sesenta pacientes de 7 instituciones participantes han sido introducidos a un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado para determinar el valor de la terapia adyuvante con perfusión venosa portal en la prevención de las metástasis hepáticas después de cirugía colorrectal curativa. Mediante aleatorización preoperatoria, los pacientes fueron asignados a un grupo manejado con cirugía solamente (grupo control) o al grupo de infusión portal del hígado con 5-fluoruracilo (500 mg/m² diarios × 7 en infusión continua por los 7 primeros días postoperatorios) y mitomicina-C (10 mg/m² por 24 horas postoperatorias como infusión de 2 horas). El catéter venoso portal fue colocado a través de cualquier rama del sistema venoso mesentérico en el curso de la laparotomía para el tumor primario. Con el uso del abordaje transabdominal no se han presentado complicaciones relacionadas con el catéter. A pesar de la elevada dosis acumulativa de 5-FU administrada en el periodo postoperatorio inmediato, los efectos sistémicos han sido mínimos. La tasa global de mortalidad hospitalaria en este estudio es de 1.85% y no aparece afectada por la terapia adjuvante. Esta tasa es considerablemente menor que la informada en ensayos multicéntricos y en la literatura quirúrgica y es indicativa de un avance en la técnica operatoria y en el manejo pre-/postoperatorio de los pacientes en este tipo de cirugía electiva.

Tres cientos setenta y ocho pacientes (187 del grupo control, 191 del grupo de infusión) son susceptibles de valoración total en cuanto a recurrencia y supervivencia. Después de un seguimiento promedio de 24 meses, se han presentado 43 recurrencias en el grupo control y 34 en el grupo de infusión (p <0.05). Se presentaron metástasis hepáticas en 18 pacientes del grupo control y en 14 del grupo de infusión. Veinte y cinco pacientes en el grupo control y 18 en el grupo de infusión murieron como consecuencia de enfermedad recurrente. Debido al bajo número de recurrencias observado en el estudio, es todavía demasiado temprano para derivar conclusiones en cuanto a supervivencia.

Varios ensayos clínicos controlados utilizando infusión portal adyuvante están siendo realizados; también han demostrado la factibilidad de este enfoque y sugieren que la infusión hepática con agentes citotóxicos puede reducir la incidencia de metástasis hepáticas sin que haya un aumento significativo en la morbilidad o mortalidad. Sin embargo, es todavía muy pronto para poder recomendar la terapia adyuvante con infusión portal por fuera del marco de los ensayos clínicos y tal forma de tratamiento debe permanecer restringida a protocolos prospectivos debidamente diseñados.