Influence of constant infusion versus bolus injections of antibiotics on in vivo synergy

Summary

In these experiments, fibrin clots infected withStreptococcus faecalis were inserted under the skin of rabbits. Groups of five animals either received two i. v. bolus injections of 37,500 units/kg of penicillin G at 0 and 3 hours, one i. v. bolus injection of 6 mg/kg of gentamicin at 0 hour or the combination of both antibiotics. Other groups of rabbits were given a constant infusion of 75,000 units/kg of penicillin G, 6 mg/kg or 9 mg/kg of gentamicin or the combination of both drugs administered over six hours. The respective minimal inhibitory concentrations (MIC) of penicillin G and gentamicin against theS. faecalis were 4 units/ml and 3.1 µg/ml. The minimal bactericidal concentrations (MBC) were 32 units and 6.2 µg/ml. The analysis of the bactericidal activity of the serum against the enterococcus showed that bolus injections of the combination penicillin G — gentamicin were two to eight times more effective than constant infusions. The bactericidal activity of both antibiotics in the clots was determined by bacterial counts of living bacteria after dissolution of the clots with trypsin. Here again, in vivo synergism could be demonstrated after bolus injections of both drugs while constant infusion of the combination was ineffective. To achieve reasonable levels of both antibiotics which could allow “synergism” at the infected sites the dose of gentamicin had to be increased to 9 mg/kg given over 6 hours. This lead to potentially toxic levels of 12 µg/ml of gentamicin in serum. These studies suggest that in vivo synergism againstS. faecalis can be achieved with minimal amount of antimicrobials as long as they are given in a bolus fashion.

Zusammenfassung

MitStreptococcus faecalis infizierte Fibringerinnsel wurden Kaninchen unter die Haut eingebracht. Gruppen von je fünf Tieren bekamen sodann entweder zwei intravenöse Injektionen zu 37 500 E/kg Penicillin G zum Zeitpunkt 0 und nach 3 h oder eine Injektion von 6 mg/kg Gentamycin zum Zeitpunkt 0 h oder die Kombination beider Antibiotika. Andere Gruppen erhielten eine Dauerinfusion von 75 000 E/kg Penicillin G, 6 oder 9 mg/kg Gentamycin oder die Kombination beider Präparate für sechs Stunden. Die minimalen Hemmkonzentrationen von Penicillin G und Gentamycin gegenS. faecalis betrugen je 4 E/ml und 3.1 µg/ml, die minimalen bakteriziden Konzentrationen 32 E und 6.2 µg/ml. Die Analyse der bakteriziden Serumaktivität gegen den Enterokokkus zeigte, daß Einzelinjektionen der Kombination Penicillin G-Gentamycin 2–8mal wirksamer waren als Dauerinfusionen. Der bakterizide Effekt beider Antibiotika in den Gerinnseln wurde durch Zählung der lebenden Bakterien nach Verflüssigung der Gerinnsel mit Trypsin bestimmt. Auch hier ließ sich ein In-vivo-Synergismus nach Stoßinjektion der beiden Präparate nachweisen, hingegen war die Dauerinfusion der Präparatekombination wirkungslos. Eine ausreichende Konzentration beider Antibiotika, durch die ein „Synergismus“ am Infektionsort zu erzielen war, war nur durch eine Steigerung der Gentamycindosis auf 9 mg/kg für sechs Stunden zu erreichen. Dies führte zu potentiell toxischen Serumkonzentrationen von 12 µg/ml Gentamycin. Diese Ergebnisse erlauben die Folgerung, daß ein In-vivo-Synergismus gegenS. faecalis mit minimalen Antibiotikamengen zu bewirken ist, sofern sie „geballt“ verabfolgt werden.